Ինչ է ապոպտոզը կենսաբանության մեջ: Ապոպտոզ

Ներածություն

ապոպտոզ մահ ծերացման պաթոլոգիական

Ապոպտոզը բջիջի ֆիզիոլոգիական մահն է, որը գենետիկորեն ծրագրավորված ինքնաոչնչացման տեսակ է։ «Ապոպտոզ» տերմինը հունարենից թարգմանվում է որպես «ընկնել»: Տերմինի հեղինակներն այս անվանումը տվել են ծրագրավորված բջիջների մահվան գործընթացին, քանի որ դրա հետ է կապված թառամած տերևների աշնանային անկումը։ Բացի այդ, անունը ինքնին բնութագրում է գործընթացը որպես ֆիզիոլոգիական, աստիճանական և բացարձակապես ցավ չպատճառող: Կենդանիների մոտ ապոպտոզի ամենավառ օրինակը սովորաբար գորտի պոչի անհետացումն է շերեփուկից հասուն կերպարանափոխության ժամանակ: Երբ գորտը մեծանում է, պոչը լիովին անհետանում է, քանի որ նրա բջիջները ենթարկվում են աստիճանական ապոպտոզի՝ ծրագրավորված մահվան և այլ բջիջների կողմից ոչնչացված տարրերի կլանմանը: Գենետիկորեն ծրագրավորված բջիջների մահվան ֆենոմենը տեղի է ունենում բոլոր էուկարիոտների մոտ (օրգանիզմներ, որոնց բջիջներն ունեն միջուկ): Պրոկարիոտները (բակտերիաները) ունեն ապոպտոզի յուրահատուկ անալոգ։ Կարելի է ասել, որ այս երևույթը բնորոշ է բոլոր կենդանի էակներին, բացառությամբ այնպիսի հատուկ նախաբջջային կյանքի ձևերի, ինչպիսիք են վիրուսները։ Ե՛վ առանձին բջիջները (սովորաբար թերի), և՛ ամբողջ կոնգլոմերատները կարող են ենթարկվել ապոպտոզի: Վերջինս հատկապես բնորոշ է սաղմնածինին։ Օրինակ, հետազոտողների փորձերն ապացուցել են, որ սաղմի ստեղծման ժամանակ ապոպտոզի պատճառով անհետանում են հավի մատների միջև ընկած թաղանթները։ Գիտնականները նշում են, որ մարդկանց մոտ բնածին անոմալիաներ, ինչպիսիք են մատների և ոտքերի միաձուլվածությունը, նույնպես առաջանում են սաղմի ստեղծման վաղ փուլերում նորմալ ապոպտոզի խախտման պատճառով:

1. Հայտնաբերման պատմություն

Գենետիկորեն ծրագրավորված բջիջների մահվան մեխանիզմների և նշանակության ուսումնասիրությունը սկսվել է անցյալ դարի վաթսունական թվականներին։ Գիտնականներին հետաքրքրում էր այն փաստը, որ օրգանիզմի ողջ կյանքի ընթացքում օրգանների մեծ մասի բջջային կազմը գրեթե նույնն է, սակայն տարբեր տեսակի բջիջների կյանքի ցիկլը զգալիորեն տարբերվում է։ Այս դեպքում շատ բջիջներ անընդհատ փոխարինվում են։ Այսպիսով, բոլոր օրգանիզմների բջջային կազմի հարաբերական կայունությունը պահպանվում է երկու հակադիր գործընթացների դինամիկ հավասարակշռությամբ՝ բջիջների բազմացում (բաժանում և աճ) և հնացած բջիջների ֆիզիոլոգիական մահ: Տերմինի հեղինակությունը պատկանում է բրիտանացի գիտնականներին՝ Ջ. Քերին, Է. Ուայլիին և Ա. Քերին, ովքեր առաջին անգամ առաջ քաշեցին և հիմնավորեցին բջիջների ֆիզիոլոգիական մահվան (ապոպտոզ) և նրանց պաթոլոգիական մահվան (նեկրոզ) միջև հիմնարար տարբերության հայեցակարգը: . 2002 թվականին Քեմբրիջի լաբորատորիայի գիտնականներ՝ կենսաբաններ Ս. Բրենները, Ջ. Սուլսթոնը և Ռ. Հորվիցը, ստացան Նոբելյան մրցանակ ֆիզիոլոգիայի և բժշկության բնագավառում՝ օրգանների զարգացման գենետիկական կարգավորման հիմնական մեխանիզմները հայտնաբերելու և ծրագրավորված բջջային մահն ուսումնասիրելու համար: Այսօր տասնյակ հազարավոր գիտական ​​աշխատություններ նվիրված են ապոպտոզի տեսությանը` բացահայտելով դրա զարգացման հիմնական մեխանիզմները ֆիզիոլոգիական, գենետիկական և կենսաքիմիական մակարդակներում: Դրա կարգավորիչների ակտիվ որոնում է իրականացվում։ Առանձնահատուկ հետաքրքրություն են ներկայացնում ուսումնասիրությունները, որոնք հնարավորություն են տալիս գործնականում կիրառել ապոպտոզի կարգավորումը ուռուցքաբանական, աուտոիմուն և նեյրոդիստրոֆիկ հիվանդությունների բուժման մեջ։ Միջին չափահաս մարդու մարմնում ապոպտոզի արդյունքում օրական մահանում է մոտ 50-70 միլիարդ բջիջ: Միջին հաշվով 8-ից 14 տարեկան երեխայի համար ապոպտոզի պատճառով սպանված բջիջների թիվը կազմում է օրական մոտ 20-30 միլիարդ: Կյանքի 1 տարվա ընթացքում ոչնչացվող բջիջների ընդհանուր զանգվածը համարժեք է մարդու մարմնի զանգվածին։ Այս դեպքում կորցրած բջիջների համալրումն ապահովվում է բազմացման միջոցով՝ բջիջների պոպուլյացիայի ավելացում՝ բաժանման միջոցով։

Մարդու լեյկոցիտների ապոպտոզ

2. Մեխանիզմ

Ապոպտոզի զարգացման մեխանիզմը մինչ օրս ամբողջությամբ ուսումնասիրված չէ։ Ապացուցված է, որ գործընթացը կարող է առաջանալ նեկրոզ առաջացնող նյութերի մեծ մասի ցածր կոնցենտրացիաներով: Այնուամենայնիվ, շատ դեպքերում գենետիկորեն ծրագրավորված բջիջների մահը տեղի է ունենում, երբ ազդանշաններ են ստացվում մոլեկուլներից՝ բջջային կարգավորիչներից: Ապոպտոզի կենսաքիմիական մեխանիզմում առանձնանում են 4 հիմնական բաղադրիչ՝ 1) CysAsp պրոտեազներ և կասպազներ. 2) այսպես կոչված «certi receptors» բջջային մակերեսի վրա. 3) դրանցից առաջացող միտոքոնդրիաներ և ցիտոքրոմ c և 4) հատուկ պրո և հակաապոպտոտիկ սպիտակուցներ. Երկրորդ սուրհանդակները, ինչպիսիք են Ca2+-ը, ռեակտիվ թթվածնի տեսակները (ROS) և ազոտի օքսիդը (NO) նույնպես կարևոր դեր են խաղում ապոպտոզի մեջ:

Կասպազները (CysAsp պրոթեզերոնների ընտանիք) կենտրոնական դեր են խաղում ապոպտոզի առաջացման գործում: Կաթնասունների մեջ կասպազների ընտանիքը բաղկացած է 14 սպիտակուցներից, որոնք մշտապես սինթեզվում են գրեթե բոլոր բջիջներում պրոֆերմենտների տեսքով, որոնք ակտիվանում են ապոպտոզի ժամանակ։ Նրանք մասնակցում են բորբոքային պրոցեսների զարգացմանը, ինչպես նաև էֆեկտոր կասպազների հետ միասին T-լիմֆոցիտների բազմացմանը, ոսպնյակի էպիթելի բջիջների և կերատինոցիտների վերջնական տարբերակմանը։

Այսպես կոչված «մահվան ընկալիչները». Կաթնասունների մոտ ապոպտոզը հաճախ սկսվում է պլազմային թաղանթում այսպես կոչված «մահ հրահրող ազդանշանային համալիրների» ակտիվացմամբ: Այս բարդույթները ձևավորվում են որոշ արտաբջջային լիգանների փոխազդեցությամբ, օրինակ՝ Fas կամ TNF (ուռուցքային նեկրոզային գործոն) բջջային թաղանթի վրա գտնվող ուռուցքային նեկրոզ գործոնի ընկալիչների (TNFR) ընտանիքի սպիտակուցների հետ, որոնք կոչվում են «մահվան ընկալիչներ»: Լիգանդները կապելիս նրանք ակտիվացնում են կասպազ-8-ը՝ ձևավորելով «մահվան ազդարարող ազդակային համալիր», որը պարունակում է «մահվան ընկալիչ», TRADD (TNFR1-կապված սպիտակուց՝ մահվան տիրույթի հետ) կամ FADD (Fasassoccated սպիտակուց՝ մահվան տիրույթով) և կասպազ- 8 պրոֆերմենտ.

Միտոքոնդրիաները կենտրոնական դեր են խաղում կաթնասունների ապոպտոզի մեջ: Մահվան ընկալիչներից կամ բջջի վնասված տարածքներից ազդանշանները համընկնում են դրանց վրա՝ առաջացնելով երկու թաղանթների թափանցելիության բարձրացում, մեմբրանի ներուժի նվազում (? ?մ ) և միջմեմբրանային տարածությունից ապոպտոզի սպիտակուցների՝ ապոպտոզ հրահրող գործոնի (AIF), SMAC-ի (կասպազների երկրորդ միտոքոնդրիում ստացված ակտիվացնողի) և որոշ պրոկասպազների արտազատում։

Հատուկ ապոպտոտիկ սպիտակուցների հետ միասին ցիտոքրոմ c-ն ազատվում է ցիտոպլազմայի մեջ։ Այնտեղ այն կապվում է Apaf-1-ին (ապոպտոտիկ պրոթեզերոնի ակտիվացնող գործոն-1) և ձևավորում է այսպես կոչված ապոպտոսոմային համալիրը, որը սկիզբ է դնում կասպազային կասկադի ակտիվացմանը։ Smac-ի և Omi/HtrA2-ի (Omi stress կարգավորվող էնդոպեպտիդազ/բարձր ջերմաստիճանի պահանջվող սպիտակուց A2) օգնությամբ ցիտոքրոմ c-ն հրահրում է Apaf-1-ից կախված կասպազ-9-ի ակտիվացումը: Caspase-9-ը ակտիվացնում է կասպազ-3 և -7 (նկար); Սրանք իրենց հերթին քայքայում են տարբեր սպիտակուցներ՝ հանգեցնելով ապտոզի կենսաքիմիական և մորֆոլոգիական նշանների ի հայտ գալուն։

3. Ապոպտոզի փուլերը

Ապոպտոզի փուլերը

Ապոպտոզի երեք ֆիզիոլոգիական փուլ կա.

1. Ազդանշան(մասնագիտացված ընկալիչների ակտիվացում):

Ապոպտոզի սկիզբը կարող է առաջանալ արտաքին (արտբջջային) կամ ներբջջային գործոնների միջոցով: Օրինակ՝ հիպոքսիայի, հիպերօքսիայի, քիմիական կամ ֆիզիկական նյութերի կողմից ենթանեկրոտիկ վնասվածքների, համապատասխան ընկալիչների խաչաձեւ կապի, բջջային ցիկլի ազդանշանների խաթարման, աճի և նյութափոխանակության գործոնների հեռացման և այլնի հետևանքով։ Չնայած մեկնարկող գործոնների բազմազանությանը, առանձնանում են ապոպտոզի ազդանշանի փոխանցման երկու հիմնական ուղիներ՝ ընկալիչ - կախված (արտաքին) ազդանշանային ուղի, որը ներառում է բջջային մահվան ընկալիչները և միտոքոնդրիալները (սեփական ուղի։

Ընդունիչից կախված ազդանշանային ուղի

Ապոպտոզի գործընթացը հաճախ (օրինակ՝ կաթնասունների մոտ) սկսվում է հատուկ արտաբջջային լիգանների փոխազդեցությամբ՝ բջջային մեմբրանի մակերեսին արտահայտված բջիջների մահվան ընկալիչների հետ։ Ապոպտոզի ազդանշանը ընկալող ընկալիչները պատկանում են TNF ընկալիչների գերընտանիքին (ուռուցքային նեկրոզի գործոնի ընկալիչ կամ TNFR կարճ՝ «ուռուցքային նեկրոզի գործոնի ընկալիչ»): Ամենաշատ ուսումնասիրված մահվան ընկալիչները, որոնք նկարագրված և սահմանված դեր ունեն ապոպտոզի մեջ, CD95-ն են (նաև հայտնի է որպես Fas կամ APO-1) և TNFR1 (նաև կոչվում է p55 կամ CD120a): Լրացուցիչները ներառում են CARI, DR3 (մահվան ընկալիչ 3), DR4 և DR5:

Մահվան բոլոր ընկալիչները տրանսմեմբրանային սպիտակուցներ են, որոնք բնութագրվում են ցիտոպլազմային տիրույթում 80 ամինաթթուների ընդհանուր հաջորդականությամբ: Այս հաջորդականությունը կոչվում է տիրույթ մահվան տիրույթ (կամ հակիրճ DD) և անհրաժեշտ է ապոպտոզի ազդանշանի փոխակերպման համար: Մահվան ընկալիչների արտաբջջային տեղամասերը փոխազդում են լիգանդների տրիմերների հետ (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L և այլն): Լիգանդների տրիմերները, փոխազդեցության արդյունքում, եռաչափացնում են մահվան ընկալիչները (այսինքն՝ «խաչ կապող» 3 ընկալիչի մոլեկուլները): Այս կերպ ակտիվացված ընկալիչը փոխազդում է համապատասխան ներբջջային ադապտերի (կամ ադապտերների) հետ։ CD95 ընկալիչի համար (Fas/APO-1) ադապտերը FADD է (Fas-associated DD-protein – «սպիտակուց, որը փոխազդում է Fas ընկալիչի մահվան տիրույթի հետ»): TNFR1 և DR3 ընկալիչների համար ադապտերը TRADD է (անգլերեն TNFR1-ի հետ կապված DD-սպիտակուցից՝ «սպիտակուց, որը փոխազդում է TNFR1 ընկալիչի մահվան տիրույթի հետ»):

Մահվան ընկալիչի հետ կապված ադապտորը փոխազդում է էֆեկտորների հետ՝ պրոթեզերոնների դեռևս ոչ ակտիվ պրեկուրսորները սկզբնավորող կասպազների ընտանիքից՝ պրոկասպազներ: «Լիգանդ-ընկալիչ-ադապտեր-էֆեկտոր» փոխազդեցության շղթայի արդյունքում առաջանում են ագրեգատներ, որոնցում տեղի է ունենում կասպազի ակտիվացում։ Այս ագրեգատները կոչվում են ապոպտոսոմներ, ապոպտոտիկ շապերոններ կամ մահ հրահրող ազդանշանային կոմպլեքսներ (DISC - մահ հրահրող ազդանշանային համալիր): Ապոպտոսոմի օրինակ է FasL-Fas-FADD-procaspase-8 համալիրը, որտեղ կասպազ-8-ն ակտիվանում է:

Մահվան ընկալիչները, ադապտերները և էֆեկտորները փոխազդում են միմյանց հետ կառուցվածքային նման տիրույթների միջոցով՝ DD, DED, CARD: DD (անգլերեն մահվան տիրույթից) ներգրավված է Fas ընկալիչի փոխազդեցության մեջ FADD ադապտերի հետ և TNFR1 կամ DR3 ընկալիչների փոխազդեցության մեջ TRADD ադապտերի հետ: DED տիրույթի միջոցով (անգլերեն death-effector տիրույթից՝ «death effector domain») FADD ադապտերը փոխազդում է պրոկասպազների հետ։8 և?10։ CARD տիրույթը (caspase activation and recruitment domain) ներգրավված է RAIDD ադապտերի փոխազդեցության մեջ procaspase-2-ի հետ:

Երեք նախաձեռնող կասպազներ կարող են ակտիվանալ մահվան ընկալիչների միջոցով. β2; ?8 և ?10. Ակտիվացված նախաձեռնող կասպազները հետագայում մասնակցում են էֆեկտոր կասպազների ակտիվացմանը:

Միտոքոնդրիալ ազդանշանային ուղի

Ողնաշարավորների մոտ ապոպտոզի ձևերի մեծ մասը տեղի է ունենում միտոքոնդրիալ ճանապարհով, այլ ոչ թե բջջային մահվան ընկալիչների միջոցով: Ապոպտոզի միտոքոնդրիալ ազդանշանային ուղին իրականացվում է միտոքոնդրիային միջմեմբրանային տարածությունից ապոպտոգեն սպիտակուցների բջջի ցիտոպլազմա արտազատման արդյունքում: Ապոպտոգեն սպիտակուցների արտազատումը, ենթադրաբար, կարող է տեղի ունենալ երկու եղանակով՝ միտոքոնդրիալ թաղանթը պատռելով կամ արտաքին միտոքոնդրիումային թաղանթի վրա բարձր թափանցելի ալիքներ բացելով։

Միտոքոնդրիալ ապոպտոտիկ ուղու առանցքային իրադարձությունը արտաքին միտոքոնդրիալ մեմբրանի թափանցելիության բարձրացումն է (Միտոքոնդրիալ արտաքին թաղանթի թափանցելիություն, MOMP): Apoptotic Bcl-2 սպիտակուցները՝ Bax և Bak, նշանակալի դեր են խաղում MOMP-ի ավելացման գործում: Դրանք խրվում են միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթում և օլիգոմերացվում։ Այս դեպքում արտաքին միտոքոնդրիալ մեմբրանի ամբողջականությունը հավանաբար խախտվում է դեռևս անհայտ մեխանիզմի միջոցով: MOMP-ի ավելացմամբ, ապոպտոզի մեջ ներգրավված լուծելի սպիտակուցները միտոքոնդրիայի միջմեմբրանային տարածությունից ազատվում են ցիտոզոլ. ցիտոքրոմ c - 15 կԴա մոլեկուլային քաշ ունեցող սպիտակուց; procapasses ?2, ?3 և ?9; AIF-ը (անգլերեն ապոպտոզի ինդուկտիվ գործոնից) ֆլավոպրոտեին է, որի մոլեկուլային քաշը 57 կԴա է:

Միտոքոնդրիումի արտաքին թաղանթի պատռվածքը բացատրվում է միտոքոնդրիալ մատրիցայի ծավալի մեծացմամբ։ Այս գործընթացը կապված է միտոքոնդրիալ մեմբրանի ծակոտիների բացման հետ, ինչը հանգեցնում է թաղանթային պոտենցիալի նվազմանը և միտոքոնդրիումների բարձր ամպլիտուդային այտուցմանը օսմոտիկ անհավասարակշռության պատճառով։ 2,6-2,9 նմ տրամագծով ծակոտիները ունակ են անցնելու մինչև 1,5 կԴա կշռող ցածր մոլեկուլային նյութեր։ Ծակոտիների բացումը խթանում են հետևյալ գործոնները՝ անօրգանական ֆոսֆատ; կասպազներ; SH ռեակտիվներ; նվազեցված գլուտատիոնով բջիջների սպառում; ռեակտիվ թթվածնի տեսակների ձևավորում; պրոտոնոֆոր միացությունների միջոցով օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման անջատում; Ca պարունակության ավելացում 2+ցիտոպլազմում; կերամիդի ազդեցություն; mitochondrial ATP լողավազանի սպառումը և այլն:

Ցիտոքրոմ գբջջի ցիտոպլազմում մասնակցում է ապոպտոսոմների առաջացմանը APAF-1 սպիտակուցի հետ միասին (անգլերեն Apoptosis Protease Activating Factor-1 - «apoptotic protease activating factor-1»): Նախկինում APAF-1-ը ենթարկվում է կոնֆորմացիոն փոփոխությունների՝ ռեակցիայի արդյունքում, որը տեղի է ունենում ATP էներգիայի ծախսումով: Ենթադրվում է, որ փոխակերպված APAF-1-ը ձեռք է բերում ցիտոքրոմը կապելու ունակություն գ. Բացի այդ, APAF-1 CARD տիրույթը հասանելի է procaspase-9-ին: Արդյունքում, փոխակերպված APAF-1 սպիտակուցի 7 ենթամիավորների օլիգոմերացումը տեղի է ունենում ցիտոքրոմի մասնակցությամբ: գև պրոկասպազ-9. Սա ձևավորում է ապոպտոսոմ, որն ակտիվացնում է կասպազ-9-ը: Հասուն կասպազ-9-ը կապում և ակտիվացնում է պրոկասպազ-3-ը՝ ձևավորելով էֆեկտոր կասպազ-3: Ֆլավոպրոտեին AIF-ը, որն ազատվում է միտոքոնդրիաների միջմեմբրանային տարածությունից, ապոպտոզի էֆեկտոր է, որը գործում է կասպազներից անկախ:

2. Էֆեկտոր (այսինքն՝ տարասեռ էֆեկտորային ազդանշաններից մեկ ապոպտոզի ուղու ձևավորում և բարդ կենսաքիմիական ռեակցիաների կասկադի գործարկում):

Էֆեկտորային փուլում տարբեր մեկնարկային ուղիները վերածվում են մեկ (կամ ավելի) ընդհանուր ապոպտոտիկ ուղու: Որպես կանոն, ակտիվանում է էֆեկտոր սպիտակուցների և դրանք կարգավորող մոդուլատոր սպիտակուցների կասկադը։ Ապոպտոզի հիմնական էֆեկտորները կասպազներն են։ Ակտիվացման ընթացքում նրանք գործարկում են կասպազային կասկադը. սկզբնավորող և էֆեկտոր կասպազների միջև փոխազդեցության բարդ շղթաներ.

Բացի կասպազներից Կան ապոպտոզի այլ էֆեկտորներ. Օրինակ, միտոքոնդրիալ միջմեմբրանային տարածությունից ազատված ֆլավոպրոտեին AIF-ը գործում է կասպազից անկախ ճանապարհով: Բջջի միջուկում հայտնվելով՝ AIF-ն առաջացնում է քրոմատինի խտացում և ակտիվացնում էնդոնուկլեազները, որոնք մասնակցում են ԴՆԹ-ի մասնատմանը: Փորձարարական տվյալների հիման վրա պարզվել է, որ AIF-ի առկայության դեպքում առաջացող ապոպտոզը չի կանխվում կասպազի ինհիբիտորի կողմից: Ապոպտոզի էֆեկտոր են համարվում նաև կալպաինները՝ ցիտոզոլային Ca ընտանիքի ներկայացուցիչները։ 2+- ակտիվացված ցիստեին պրոթեզերոններ. Նրանց դերը ապոպտոզի մեջ դեռ վատ է բնութագրվում:

Դեգրադացիա (կատարման կամ ոչնչացման փուլ):

Պայմանականորեն մահացող բջջի դեգրադացիան կարելի է բաժանել երեք հաջորդական փուլերի՝ ազատում , պղպջակ Եվխտացում Բջիջների մեծ մասի դեգրադացիան սկսվում է արտաբջջային մատրիցային կցորդների ազատումից և կիզակետային կպչունության վերակազմակերպմամբ: Մեռնող բջջի ներսում ցիտոկմախքի միկրոխողովակները ապապոլիմերացվում են: Ներբջջային ակտինի միկրոթելերը վերակազմավորվում են թաղանթով կապված ծայրամասային (կեղևային) օղակաձև կապոցների: Արդյունքում բջիջը ձեռք է բերում կլորացված ձև։ Արձակումից հետո բշտիկների փուլը բնութագրվում է ծայրամասային ակտինի օղակների կծկմամբ: Կծկումների արդյունքում բջջային թաղանթն առաջանում է այտուցներ, և բջիջը կարծես «եռում է»։ Պղպջակների գործընթացը կախված է էներգիայից և պահանջում է մեծ քանակությամբ ATP: Սովորական պայմաններում փչելու փուլն ավարտվում է մոտ մեկ ժամից: Արդյունքում բջիջը տրոհվում է փոքր ապոպտոտիկ մարմինների կամ ամբողջությամբ խտանում՝ դառնալով կլորացված և փոքրանալով չափերով։

p53 սպիտակուցի դերը

Նորմալ բջիջներում p53 սպիտակուցը սովորաբար գտնվում է ոչ ակտիվ, լատենտ վիճակում: P53-ի ակտիվացումը տեղի է ունենում ի պատասխան ուլտրամանուշակագույն կամ գամմա ճառագայթման, օնկոգենների գերարտահայտման, վիրուսային վարակի, օքսիդատիվ սթրեսի, հիպո- և հիպերտերմիային և այլն ԴՆԹ-ի վնասման: Ակտիվացված p53-ը համակարգում է ԴՆԹ-ի վերականգնման գործընթացը և նաև կարգավորում է մի շարք ապոպտոզի ակտիվացնող գեների տառադարձումը ԴՆԹ-ի անդառնալի վնասման կամ բջջային ցիկլի դիսկարգավորման դեպքում: Բացի այդ, կան ցուցումներ, որ p53-ը ներգրավված է ապոպտոզի առաջացման մեջ՝ խթանելով մահվան ընկալիչները, փոխազդելով ապոպտոզի խթանողի՝ Bax-ի հետ, ակտիվացնելով p53-ից կախված ապոպտոզի PUMA մոդուլատորը (p53 ապոպտոզի վերակարգավորվող մոդուլատոր), որն արգելափակում է Bcl-2-ի գործողություն: ԴՆԹ-ի վնասմանը ի պատասխան p53 մակարդակի բարձրացումը առաջացնում է ապոպտոզ, օրինակ՝ մաշկի բջիջներում, թիմոցիտներում և աղիքային էպիթելային բջիջներում:

4. Ապոպտոզի դերը ծերացման գործընթացում

Ապոպտոզ մահվան դերը ծերացման գործընթացում առաջարկվել է դեռևս 1982 թ. Ժամանակի ընթացքում պարզ դարձավ, որ ապոպտոզի տարիքից կախված դիսկարգավորման տարբեր տեսակներ բնորոշ են բազմաթիվ տեսակի բջիջներին: Օրինակ՝ ծերացող մարմնում ապոպտոզի ինդուկցիայի նկատմամբ զգայունությունը մեծանում է հետևյալ բջիջների համար՝ հեպատոցիտներ, կարդիոմիոցիտներ, մակրոֆագեր, մեգակարիոցիտներ, նեյրոններ, ձվաբջիջներ, սպլենոցիտներ, T-լիմֆոցիտներ, քոնդրոցիտներ, էնդոթելային բջիջներ: Բայց միեւնույն ժամանակ, ֆիբրոբլաստների համար կա ապոպտոզի նկատմամբ զգայունության նվազման հակառակ միտում, և կերատինոցիտների համար այս զգայունությունը չի փոխվում:

Մինչ օրս կա առնվազն երկու տեսակետ ապոպտոզի և ծերացման գործընթացի միջև կապի վերաբերյալ։ Վարկածներից մեկի համաձայն՝ նորմալ (հոմեոստատիկ) ապոպտոտիկ պրոցեսները կարող են ներգրավվել տարիքային պաթոլոգիաների և ծերացման ֆենոտիպերի զարգացման մեջ։ Օրինակ՝ պոստմիտոտիկ բջիջների (կարդիոմիոցիտներ, նեյրոններ) ապոպտոտիկ մահը կապված է սրտի մկանների ծերացման գործընթացի կամ տարիքային նեյրոդեգեներատիվ պաթոլոգիաների զարգացման հետ։ Իմունային համակարգի ծերացումը կապված է նաև տարբեր տեսակի լեյկոցիտների ծրագրավորված մահվան հետ՝ պրո- և հակաապոպտոտիկ գործոնների հարաբերակցության տարիքային փոփոխությունների հետևանքով: Տարիքային աճառի դեգեներացիան փոխկապակցված է մկների և առնետների հոդային աճառներում, ինչպես նաև մարդկանց ծերացման ընթացքում խոնդրոցիտների ապոպտոզի մակարդակի բարձրացման հետ: Մեկ այլ տեսակետի համաձայն՝ հյուսվածքներում ծերացող բջիջների կուտակումը բացատրվում է ապոպտոզի նկատմամբ տարիքային դիմադրությամբ։ Որպես օրինակ, դիտարկվում է ծերացող ֆիբրոբլաստների դիմադրողականությունը ապոպտոզի նկատմամբ, որն ի վերջո հանգեցնում է նորմալ ֆիբրոբլաստների վաղաժամ ծերացման և, հնարավոր է, շարակցական հյուսվածքի դիսֆունկցիայի:

5. Ապոպտոզի ավելացման հետ կապված պաթոլոգիա

Ապոպտոզի ավելացման հետ կապված հիվանդությունների խմբերից են արյան համակարգի պաթոլոգիաները . Ամենից հաճախ պաթոլոգիական պրոցեսները զարգանում են մահվան արդյունքում՝ ոսկրածուծի նախածննդյան բջիջների ապոպտոզի միջոցով։ Նրանց մահվան պատճառը գոյատեւման գործոնների բացակայությունն է։ Այս տեսակի պաթոլոգիան հանգեցնում է ապլաստիկ անեմիայի զարգացմանը. անեմիա՝ երկաթի, ֆոլաթթվի, վիտամին B12-ի պակասի պատճառով; թալասեմիա; թրոմբոցիտոպենիա; լիմֆոպենիա; նեյտրոպենիա; պանսիտոպենիա. T-լիմֆոցիտների ապոպտոզ զարգացնելու պատրաստակամության բարձրացում է հայտնաբերվել բազմակենտրոն Castleman հիվանդության դեպքում:

Որոշ վարակիչ հիվանդությունների առաջընթացը կարող է կապված լինել ոչ միայն ճնշելու, այլև, ընդհակառակը, աճող ապոպտոզի հետ։ Բակտերիալ էնդո- և էկզոտոքսինները ծառայում են որպես ծրագրավորված բջիջների մահվան ինդուկտորներ: Սեպսիսի ժամանակ զարգանում է զանգվածային ապոպտոզ։ Ապոպտոզով լիմֆոցիտների մահը դրականորեն կապված է ՁԻԱՀ-ի արագ առաջընթացի հետ .

Պաթոլոգիաների առանձին խումբ է կազմում նյարդային համակարգի հիվանդությունները, որոնք առաջանում են ապոպտոզի հետևանքով նյարդային հյուսվածքի որոշակի հատվածների ատրոֆիայի հետևանքով։ Նման հիվանդությունների օրինակներ են՝ ամիոտրոֆիկ կողային սկլերոզը, Ալցհեյմերի հիվանդությունը, ողնաշարի մկանային ատրոֆիան և այլն։

Ապոպտոզը ինֆարկտի վաղ շրջանում միոցիտների մահվան գերակշռող ձևն է: Փորձարարական տվյալների հիման վրա պարզվել է, որ կարդիոմիոցիտների ծրագրավորված մահը կարող է պայմանավորված լինել հիպոքսիայի, իշեմիայի, բջջի կալցիումի գերբեռնվածության, բորբոքման և տոքսինների հետևանքով: Թունավոր (ներառյալ ալկոհոլային) հեպատիտի գործընթացում մեծ դեր է խաղում նաև ապոպտոզը։

Ապոպտոզի ավելացման հետևանքով առաջացած մի շարք պաթոլոգիական պրոցեսներ առաջանում են արտաքին ապոպտոգեն գործոններով . Ապոպտոզը զարգանում է իոնացնող ճառագայթման ազդեցության տակ։ Այս դեպքում լիմֆոիդ բջիջները հիմնականում մահանում են, և զարգանում է իմունային անբավարարություն։ Նմանատիպ ազդեցություն ունեն բազմաթիվ քիմիաթերապիայի դեղամիջոցներ, որոնք օգտագործվում են ուռուցքների բուժման մեջ, ինչպես նաև տարբեր հիվանդությունների բուժման մեջ օգտագործվող հորմոնները։

6. PCD-ի այլ ձևեր (ծրագրավորված բջջային մահ)

Աուտոֆագիա

· Նեկրոզ

Տերմին « Աուտոֆագիա » (Ավտոֆագիա, հունարեն «Auto» բառերից, որը նշանակում է ինքնա- և «phagein նշանակում է «կլանել») վերաբերում է սեփական բջջի «ծերացած» կամ վնասված մոլեկուլների կամ օրգանելների լիզոսոմներում կլանմանը և մարսմանը: Ավտոֆագիան բջջային մոլեկուլների և օրգանելների նորացման անհրաժեշտ մասն է (նոր մոլեկուլների և օրգանելների ձևավորման հետ մեկտեղ): Ներբջջային նյութը սկզբում ներառվում է էնդոպլազմիկ ցանցի թաղանթներով ձևավորված վեզիկուլների մեջ, այնուհետև այդ վեզիկուլները միաձուլվում են լիզոսոմների հետ։ Լյարդի յուրաքանչյուր բջիջում օրական ոչնչացվում է մոտ 100 միտոքոնդրիա (բոլոր միտոքոնդրիումների C/20 մասը):

Բորբոքային պրոցեսների ժամանակ վնասվում են բջիջների թաղանթային կառուցվածքները, այդ թվում՝ լիզոսոմների թաղանթները։ Լիզոսոմային ֆերմենտները ազատվում են և մարսում բջիջը; այս գործընթացը կարող է նպաստել խոցերի առաջացմանը: Միակցիչ հյուսվածքի մատրիցայի ոչնչացումը այնպիսի հիվանդությունների դեպքում, ինչպիսիք են ռևմատոիդ արթրիտը, միոդիստրոֆիան և սրտամկանի ինֆարկտը, կապված են լիզոսոմային ֆերմենտների արտազատման հետ: Մյուս կողմից, հետերոֆագիան և աուտոֆագիան ներգրավված են վերքերի բուժման և բորբոքային հյուսվածքի վնասման մեջ՝ հեռացնելով մահացած բջիջները կամ բջիջների բեկորները: Էնդոցիտոզի և լիզոսոմների կարևոր գործառույթներից մեկը կապված է բջջային մակերեսի վրա հայտնաբերված ընկալիչների քանակի կարգավորման հետ։

Նեկրոզ (հունարենից. ??????- մահացած), կամ մեռած ?մահը պաթոլոգիական պրոցես է, որն արտահայտվում է կենդանի օրգանիզմի հյուսվածքի տեղական մահով` ցանկացած էկզոգեն կամ էնդոգեն վնասի հետևանքով:

Նեկրոզը դրսևորվում է ցիտոպլազմային սպիտակուցների այտուցվածությամբ, դենատուրացիայով և կոագուլյացիայով, բջջային օրգանելների և, վերջապես, ամբողջ բջիջի քայքայմամբ։ Նեկրոտիկ հյուսվածքի վնասման ամենատարածված պատճառներն են՝ արյան մատակարարման դադարեցումը (որը կարող է հանգեցնել սրտի կաթվածի, գանգրենա) և բակտերիաների կամ վիրուսների պաթոգեն արտադրանքների (տոքսիններ, սպիտակուցներ, որոնք առաջացնում են գերզգայունության ռեակցիաներ և այլն) ազդեցությունը:

7. Նեկրոզի և ապոպտոզի տարբերությունը

Ապոպտոզի և նեկրոզի միջև եղած տարբերությունները կապված են դրանց առաջացման, կենսաքիմիական, գենետիկական, մորֆոլոգիական և կլինիկական ռեակցիաների տարբերությունների հետ: Ապոպտոզի և նեկրոզի հիմնական տարբերությունն այն է, որ ապոպտոզը տարածվում է բացառապես առանձին բջիջների կամ դրանց ագրեգատների վրա, մինչդեռ նեկրոզը կարող է ոչնչացնել բջիջի մի մասից մինչև օրգան:

Ապոպտոզը տեղի է ունենում բջիջներում որոշակի գենետիկ իրադարձությունների ժամանակ, որոնք շատ առումներով դեռ բավականաչափ վերլուծված չեն: Ապոպտոզի ժամանակ մեծանում է գեների արտահայտումը, որոնք պատասխանատու են բջիջների բազմացման և տարբերակման համար բջջային օնկոգենների մի շարքից (c-fos, c-myc, c-bcl-2) և հակաոնոնկոգեններից (p53): Բջջային օնկոգենների ակտիվացումը պետք է հանգեցնի բջիջների բազմացման ավելացման, սակայն p53 հակաօնկոգենի զուգահեռ ակտիվացման դեպքում առաջանում է ապոպտոզ: Գեների միջև նկարագրված հարաբերությունները ցույց են տալիս բջիջների գենետիկ ապարատում կառուցված բազմացման և բջիջների մահվան գործընթացների կարգավորման հնարավորությունը։ Շնորհիվ այն բանի, որ գեների միջև փոխազդեցությունը տեղի է ունենում նրանց սպիտակուցային միացությունների միջոցով, ապոպտոզի ժամանակ բջջում մեծանում է սպիտակուցի սինթեզը։ Այս գործընթացի արգելակումը կարող է կանխել ապոպտոզը:

Ապոպտոզի և նեկրոզի ձևաբանական տարբերությունները. Այս տարբերությունները հիմնականում վերաբերում են ուլտրակառուցվածքային վերադասավորումներին: Բայց դա չի նշանակում, որ ապոպտոզը չի կարող դիտվել լուսաօպտիկական մակարդակում։ Լույսի մանրադիտակով ապոպտոզի վիճակում գտնվող բջիջները և դրանց բեկորները (ապոպտոտիկ մարմիններ) առանձնանում են իրենց փոքր չափերով, համեմատելի լիմֆոցիտների չափի հետ, միջուկային-ցիտոպլազմիկ բարձր հարաբերակցությամբ, կլորացված եզրագծերով և խտացված քրոմատինով և ցիտոպլազմայով: Էական տարբերություն է նաև ապոպտոզի բորբոքային պատասխանի բացակայությունը։

Ուլտրակառուցվածքային տարբերություններ ապոպտոզի և նեկրոզի միջև: Գոյություն ունեն հետևյալ ուլտրակառուցվածքային տարբերությունները. - Բջջային մակերեսի մասնագիտացված կառուցվածքների կորուստ՝ միկրովիլիներ, միջբջջային շփումներ: Բջիջը ձեռք է բերում կլորացված ձև և կորցնում է կապը հարևան բջիջների հետ։ Ի տարբերություն նեկրոզի՝ մենք միշտ խոսում ենք առանձին բջիջների փոփոխությունների մասին։

- Բջիջների չափերը նվազում են ցիտոպլազմային օրգանելների խտացման պատճառով. Փոխվում է նաև բջիջի ձևը. Հաճախ բջիջը բաժանվում է մի քանի ապոպտոտիկ մարմինների, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի միջուկի իր բեկորը, որը սահմանափակված է երկշղթա միջուկային թաղանթով և օրգանելների առանձին հավաքածուով։

Ի տարբերություն նեկրոզի՝ ապոպտոզն ունի օրգանելների պահպանում և ամբողջականություն։ Միտոքոնդրիաները չեն ուռչում, իսկ ներքին թաղանթը չի պատռվում։ Ապոպտոզին բնորոշ են այնպիսի ուլտրակառուցվածքային փոփոխությունները, ինչպիսիք են ռիբոսոմների ագրեգացումը կիսաբյուրեղային կառուցվածքների մեջ, միկրոթելերի կապոցների հայտնվելը ցիտոլեմայի տակ, որը գտնվում է թաղանթին զուգահեռ: Գրեթե միշտ տեղի է ունենում ագրարային էնդոպլազմիկ ցանցի կարճաժամկետ լայնացում՝ հեղուկով լցված փուչիկների առաջացմամբ, որոնք հեռացվում են բջջից։ Սկանավորող էլեկտրոնային մանրադիտակի տակ հետազոտվելիս բջիջի մակերեսը ձեռք է բերում խառնարանի նման ելուստներ։ -Ապոպտոզի և նեկրոզի միջև ամենավառ տարբերությունը կապված է միջուկային քրոմատինի փոփոխությունների հետ, որը կարիոլեմայի տակ խտանում է կիսագնդերի և կուտակումների տեսքով: Միջուկում հայտնաբերվում են օսմիոֆիլ մարմիններ, որոնք ձևավորվում են միջուկներից եկող տրանսկրիպցիոն բարդույթներով։ Միջուկը փոխում է իր ձևը, դառնում ատամնավոր, բեկորները, միջուկային ծակոտիները կենտրոնանում են միայն այն վայրերում, որտեղ չկա քրոմատինային մարգինացիա։

Ապոպտոզ վիճակում գտնվող բջիջը դառնում է ֆագոցիտոզի առարկա հարևան պարենխիմալ և ստրոմալ բջիջների համար, հիմնականում՝ մակրոֆագների համար։ Ֆագոցիտոզը տեղի է ունենում այնքան արագ, որ in vivo պայմաններում ապոպտոտիկ բջիջները պահպանվում են մի քանի րոպե, ինչը դժվարացնում է նրանց դիտարկելը:

Եզրակացություն

Բազմաբջջային օրգանիզմի յուրաքանչյուր բջիջի գենետիկական ապարատում կա հատուկ ծրագիր, որը որոշակի հանգամանքներում կարող է բջիջը հասցնել մահվան։ Բնականոն զարգացման ընթացքում այս ծրագիրն ուղղված է չափազանց ձևավորված բջիջների հեռացմանը` «գործազուրկներին», ինչպես նաև բջիջներին` «թոշակառուներին», որոնք դադարել են զբաղվել սոցիալապես օգտակար աշխատանքով: Բջջային մահվան մեկ այլ կարևոր գործառույթը «հաշմանդամ» բջիջների և «այլախոհ» բջիջների հեռացումն է գենետիկական ապարատի կառուցվածքի կամ գործառույթի լուրջ խախտումներով: Մասնավորապես, ապոպտոզը քաղցկեղի ինքնականխարգելման հիմնական մեխանիզմներից է։

Բջիջների ծրագրավորված մահվան համակարգը անձեռնմխելիության կարևոր գործոն է, քանի որ վարակված բջիջի մահը կարող է կանխել վարակի տարածումը ամբողջ մարմնում: Մեկ այլ բան այն է, որ որոշ վարակիչ նյութեր մշակել են հատուկ միջոցներ՝ կանխելու վարակված բջիջների վաղաժամ մահը։ Բջջային ծրագրավորված մահվան համակարգի խախտումները լուրջ պաթոլոգիայի պատճառ են հանդիսանում։ Ապոպտոզի թուլացած կարողությունը կարող է հանգեցնել չարորակ ուռուցքների զարգացմանը: Որոշ հիվանդություններ, մասնավորապես նյարդային համակարգի դեգեներատիվ վնասը, ավելորդ ապոպտոզի արդյունք են։

Բջիջների մահվան ծրագրի վրա ազդելը դեղորայքային բուժման խոստումնալից ոլորտ է: Այսպիսով, հակաքաղցկեղային թերապիայի կարևոր խնդիրներից է ապոպտոտիկ համակարգի խթանումը։ Այլ դեպքերում բժշկի խնդիրն, ընդհակառակը, օրգանիզմի համար վնասակար բջջային ինքնասպանության կանխումն է։ Այսպիսով, յուրաքանչյուր բջջի որոշ բաղադրիչ իրավամբ կարող է կրել գանգի և խաչաձև ոսկորների մանրադիտակային պատկեր: Սակայն պետք է ընդունել, որ նման մահացու մեխանիզմի առկայությունը ոչ միայն անհրաժեշտ հանգամանք է, այլեւ, ի վերջո, չափազանց բարենպաստ։ Առանց ծրագրավորված բջջային մահվան համակարգի, ես և դու չէինք կարող ծնվել այնպես, ինչպես մենք ենք ծնվել: Իսկ հետագա կյանքի ընթացքում մեր մարմնում կարգուկանոնի պահպանումը մեծապես ապահովված է մեր բջիջների՝ ծրագրավորված մահվան ենթարկվելու ունակությամբ:

Օգտագործված գրականության ցանկ

1.Ա.Վ. Գորդեևա, Յու.Ա. Լաբաս, Ռ.Ա. անվ. կենսաքիմիայի ինստիտուտ։ Ա.Ն. Բախ ՌԱՍ, Մոսկվա, 2004 թ.

2.Անիսիմով Վ.Ն.. «Ծերացման մոլեկուլային և ֆիզիոլոգիական մեխանիզմներ» 2 T., Սանկտ Պետերբուրգ, 2008, 2-րդ հրատարակություն ընդլայնված և վերանայված:

.ՄԵՋ ԵՎ. Ագոլ. «Գենետիկորեն ծրագրավորված բջջային մահ», Մոսկվայի պետական ​​համալսարան. Մ.Վ. Լոմոնոսով, Սորովսկու կրթական ամսագիր թիվ 6, 2006 թ.

.Bra M. Mitochondria ծրագրավորված բջջային մահվան մեջ. մահվան տարբեր մեխանիզմներ / M. Bra, B. Queenan, S.A. Սյուզին // Կենսաքիմիա. 2005. - Թ.70. - Թիվ 2:

.Լուշնիկով Է.Ֆ. Բջջային մահ (ապոպտոզ) / E.F. Լուշնիկով, Ա.Յու. Աբրոսիմով. Մ.: Բժշկություն, 2001. - 192 էջ.

.#"արդարացնել">: #"արդարացնել">: #"justify">9. #"justify">10. #"արդարացնել">: http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_5/shirokova.pdf

կրկնուսուցում

Օգնության կարիք ունե՞ք թեման ուսումնասիրելու համար:

Մեր մասնագետները խորհուրդ կտան կամ կտրամադրեն կրկնուսուցման ծառայություններ ձեզ հետաքրքրող թեմաներով:
Ներկայացրե՛ք Ձեր դիմումընշելով թեման հենց հիմա՝ խորհրդատվություն ստանալու հնարավորության մասին պարզելու համար:

Երևույթներ ծրագրավորված բջջային մահհայտնի են ավելի քան 100 տարի, բայց մնացել են նեկրոբիոտիկ գործընթացների «ստվերում», որոնք տասնամյակներ շարունակ ուսումնասիրվել են շատ ավելի ակտիվ, քան ծրագրավորված մահը: Բջջային մահի այս տեսակը սաղմի, մորֆոգենեզի և հյուսվածքների աճի, ինչպես նաև հորմոնից կախված ինվոլյուցիայի ամենակարևոր բաղկացուցիչ բաղադրիչն է: Նա, լիզոսոմի հետ միասին աուտոֆագիա, ներգրավված է այնպիսի բջջային հարմարվողականության մեխանիզմներում, ինչպիսիք են ատրոֆիա(նվազեցնելով բջիջների չափը և դրանցում գործող կառուցվածքների քանակը՝ պահպանելով բջիջների կենսունակությունը) և հիպոպլազիա(օրգանի կրճատում` դրանում բջիջների քանակի նվազման պատճառով` պահպանելով նրա կենսունակությունը):

Օրինակ, ցույց է տրվել, որ հիպոֆիզեկտոմիայից հետո մակերիկամի կեղևի ինվոլյուցիոն փոփոխությունները արգելակվում են ակտինոմիցին D-ի կողմից և, հետևաբար, ներկայացնում են բջիջների ինքնալուծարման որոշակի ծրագրի իրականացման ակտիվ գործընթաց:

Նեկրոբիոզից մորֆոլոգիական և ախտաքիմիականորեն տարբերվող ծրագրավորված բջիջների մահվան գործընթացը նշելու համար տերմինը. «ապոպտոզ».Ապոպտոզի ուսմունքի հիմնադիրները, մասնավորապես Ջ. Քերը և այլք, «ծրագրավորված բջջային մահ» և «ապոպտոզ» հասկացությունները համարեցին համարժեք: Վերջերս միտում է նկատվել կիրառելու առաջին տերմինը վաղ օնտոգենեզում բջիջների վերացման գործընթացներին և ապոպտոզ հասկացությունը վերաբերել միայն հասուն տարբերակված բջիջների ծրագրավորված մահվանը: Այսպիսով, դրանք ցույց են տալիս սաղմնային բջիջների մահվան ժամանակ աուտոֆագիայի և ԴՆԹ-ի ընդմիջումների բացակայությունը՝ ի տարբերություն հասուն բջիջների ապոպտոզի։

Քննարկում է պահանջում նեկրոբիոզի և ապոպտոզի փոխհարաբերության հարցը և արդյոք այդ մեխանիզմները կապված են բջիջների բնական կամ բռնի մահվան հետ: Պարզեցված կլիներ ասել, որ ապոպտոսը բացառապես բնական բջիջների մահվան գործընթաց է, իսկ նեկրոբիոզը բռնի պրոցես է: Այս երկու գործընթացների բաժանումը հեռու է բացարձակ լինելուց: Վերևում, նեկրոբիոզի օրինաչափությունները քննարկելիս, մենք արդեն բազմիցս ստիպված ենք եղել նշել ապոպտոզի մասին, քանի որ այս գործընթացները շատ ընդհանրություններ ունեն: Փաստն այն է, որ ի պատասխան նվազագույն վնասի կամ վնասի, որը չի առաջացնում խորը հիպոքսիայի արագ զարգացում և ընդգծված էներգիայի անբավարարություն, բջիջները կարող են միացնել ինքնաոչնչացման հատուկ ծրագիր և արձագանքել ապոպտոզի: Այս դեպքում, օրինակ, իոնացնող ճառագայթման կամ ՁԻԱՀ-ի վիրուսի ազդեցության տակ բջիջների մահը կատաղի է, սակայն դրա մեխանիզմը ոչ թե նեկրոբիոտիկ է, այլ ապոպտոտիկ։ Ցուլ խորհրդի անդամ,հայտնաբերված լյարդում վիրուսային հեպատիտում, վիրուսային վնասների ազդեցության տակ լյարդային բջիջների ապոպտոզի արդյունք են: Սա նույնպես բռնի մահ է, սակայն դրա մեխանիզմը կապված չէ արագ զարգացող հիպոքսիայի հետ և թույլ է տալիս բջիջին ժամանակ ունենալ միացնելու ինքնաապամոնտաժման ծրագիրը: Կասկած չկա ուռուցքային նեկրոզի գործոնի ազդեցության տակ թիրախային բջիջների մահվան բռնի բնույթի մասին: Սակայն, չնայած իր կատեգորիկ անվանմանը, այս կենսակարգավորիչը թիրախ բջիջներում առաջացնում է ոչ միայն նեկրոզ, այլև ապոպտոզ: Նեկրոբիոզի և ապոպտոզի իրականացման ընթացքում գործում են շատ ընդհանուր մեխանիզմներ, օրինակ՝ իոնացված կալցիումի ցիտոպլազմային կոնցենտրացիայի ավելացում և ազատ ռեակտիվ թթվածնային ռադիկալների ձևավորում։ Ավելին, ավելի մեծ ուժով և գործողության ինտենսիվությամբ, ապոպտոգեն խթանը կարող է առաջացնել նեկրոբիոզ, ըստ երևույթին այն բանի, որ առաջադեմ էներգիայի պակասը թույլ չի տալիս բջիջներին իրականացնել ապոպտոզի էներգետիկ «թանկ» դինամիկան:

Աղյուսակ 1

Բջջային մահվան հիմնական մեթոդների բնորոշ բնութագրերը.

		Նեկրոբիոզ և նեկրոզ
Մորֆոլոգիական պատկեր	Ցիտոպլազմայի խտացումն ու մասնատումը, միջուկի խտացումը և ռեքսիսը, միտոքոնդրիաների, թաղանթների աուտոֆագիան երկար ժամանակ կայուն են մնում։ Չկա պերիֆոկալ բորբոքում կամ սահմանազատում: Ձևավորվում և ֆագոցիտացվում են ապոպտոտիկ մարմիններ։	Կարիոպիկնոզ կամ կարիոլիզ, միտոքոնդրիում այտուցվածություն և հետագա կծկում և կալցիֆիկացում, մեմբրանի վաղ քայքայում, բջիջների աուտոլիզ, պերիֆոկալ բորբոքում, սահմանազատման լիսեռ
Պաթոքիմիա	Չկա ընդգծված էներգիայի անբավարարություն, պատվիրված միջնուկլեոսոմային ԴՆԹ-ի ընդմիջումներ, HSP, APO-1 և այլ հատուկ սպիտակուցների սինթեզ, էնդոնուկլեազի ակտիվացում։ Ցիտոպլազմայի մասնատում ցիտոկմախքի մասնակցությամբ. Արգելակվում է կալցիումի ալիքների արգելափակումներով և ակտինոմիցին D-1-ով:	Էներգիայի ծանր անբավարարություն, բջիջների հիպերհիդրացիա, ացիդոզ, հիդրոլիզ, քրոմատինի ցրված դեգրադացիա։ Սպիտակուցի սինթեզի դադարեցում. Բջջային կմախքի տարրերի պարեզը և ագրեգացումը:
Էթիոլոգիա	Չափավոր ծանր վնասների և հատուկ չվնասող ազդանշանների (հորմոններ, ցիտոկիններ) ազդեցություն	Հզոր ծայրահեղ գործոնների ազդեցությունը

Եթե ​​նեկրոբիոզը միշտ ուղեկցվում է շրջակա հյուսվածքի մեջ, իսկ զանգվածային վնասների դեպքում՝ համակարգային շրջանառության մեջ, բորբոքային միջնորդների, մասնավորապես՝ բջջային թաղանթների քայքայման լիպիդային արտադրանքի, ապա ապոպտոզը տեղի է ունենում առանց լեյկոցիտների սահմանազատման և պերիֆոկալ բորբոքման։ , քանի որ դրա մեխանիզմը խուսափում է միջնորդների բջջային վնասի զգալի ազատումից: 1996 թվականին ապոպտոզի վերաբերյալ համապարփակ մենագրության հրապարակումը հեշտացնում է մեր խնդիրը և հնարավորություն է տալիս այս գրքում բնութագրել այս խնդրի միայն ամենաընդհանուր և ախտաֆիզիոլոգիապես կարևոր ասպեկտները:

1. Բջիջների վերացում վաղ օնտոգենեզում:

2. Հասուն հյուսվածքներում և բջիջների պոպուլյացիաներում միտոզների ֆիզիոլոգիական ներթափանցումը և հավասարակշռումը

3. ատրոֆիայի պրոցեսների իրականացում և հիպերպլազիայի ռեգրեսիա

4. Մուտանտ և վիրուսով վարակված բջիջների ալտրուիստական ​​ինքնասպանություն

5. Բջջի մահը զանգվածային վնասվածքներում նեկրոզ առաջացնող գործակալների թույլ ազդեցությունից հետո:

Նեկրոբիոզի և ապոպտոզի միջև տարբերություններն ավելի հստակ ներկայացնելու համար հեղինակներն առաջարկում են մանրամասն ուսումնասիրել ստորև բերված աղյուսակը:

Կարևոր է նշել, որ նեկրոզը տեղի է ունենում բջիջների կատաղի մահից հետո՝ խորը հյուսվածքների հիպոքսիա առաջացնող որևէ պատճառի հետևանքով, և միշտ պարունակում է լիտիկ բաղադրիչ՝ լիզոսոմային ավտոլիզի կամ ֆագոցիտների հիդրոլազների հետևանքով առաջացած հետերոլիզի տեսքով: Ժամանակակից հասկացությունների համաձայն, բջջի մահվան ժամանակ ավտոլիզը հետմահու բնույթ ունի և նեկրոբիոզի տարր չէ: Այնուամենայնիվ, բջջային թաղանթների վաղ և զգալի վնասումը նեկրոբիոզի գործընթացների անբաժանելի մասն է և գործնականում չի նկատվում ապոպտոզի ժամանակ:

Ապոպտոզը գենետիկորեն վերահսկվող գործընթաց է, որը կարող է հրահրվել տարբեր հրահրիչներով՝ առանց բջջի գործադիր ապարատի որևէ զգալի նախնական վնասի, չնայած այն կարող է առաջանալ չափավոր վնասից հետո՝ որպես ալտրուիստական ​​ինքնասպանություն: Բջիջների վերացումն առանց վնասի հնարավոր է նաև ծերացող բջջային անտիգենի արտահայտմամբ։ Հնարավոր է, որ «առանց սկանդալի հեռանալու» մեխանիզմները համակցված են և/կամ փոխազդում։

Սկզբունքորեն կարևոր է, որ եթե նրանք չեն կարողանում մտնել ապոպտոզի մեջ, առաջանում է բջիջների անսահմանափակ բազմացող կլոն, որը հանգեցնում է բազմաբջիջ օրգանիզմի լուրջ խանգարումների և նկատվում է, օրինակ, քաղցկեղի մեջ։ Մինչ այժմ այս գրքում մենք հաճախ ենք անդրադարձել տարբեր ծրագրավորված պաշտպանական գործընթացների հարաբերական օգտակարությանը և պոտենցիալ պաթոգենությանը և բերել նման «անգործունակության» օրինակներ։ Այս դեպքում մենք տեսնում ենք պաթոֆիզիոլոգիայի հիմնական հակասությունը, ասես, հակառակ տեսանկյունից: Այլ կերպ ասած, բջջային ցիկլում ապոպտոզը հանդես է գալիս որպես նվազագույն ծրագրավորված չարիք և նաև ցույց է տալիս մեր դատողության հիմնական կետը, քանի որ դա հարմարվողական մահ է, մահ ըստ ծրագրի և մի տեսակ «շահավետ վնաս» իր մաքուր ձևով: Ամեն դեպքում, չարորակ բջիջների դիտարկումները, որոնք օնկոգենների ազդեցությամբ կորցրել են ապոպտոզի ունակությունը, ապացուցում են, որ բջիջների համար ժամանակին մահանալու ունակության կորուստը մեծ չարիք է։

Ապոպտոզը կարող է սկսվել որպես գեների պատասխան, որոնք ծրագրում են բջիջների ինքնաապամոնտաժումը ընկալիչների միջնորդավորված ազդանշանին (օրինակ՝ համապատասխան կենսակարգավորիչների կողմից TNF ընկալիչների կամ լիմֆոցիտների գլյուկոկորտիկոիդ ընկալիչների խթանման դեպքում):

Ոչ միայն TNF-ն և գլյուկոկորտիկոիդները, այլև գրեթե բոլոր ցիտոկինները, այդ թվում՝ 13 ինտերլեյկինները և 3 ինտերֆերոնները, կարող են լինել ապոպտոզի կոդային ազդանշաններ, և որոշ բջիջներում նրանք հրահրում են այն, իսկ մյուսներում՝ արգելակում այն: Հյուսվածքային սպեցիֆիկ աճի գործոնները և հեմատոպոետինները իրենց թիրախային բջիջների համար ապոպտոզի արգելակողներն են: Հիպոֆիզի արևադարձային հորմոնները նաև իրենց տրոֆիկ ազդեցությունն են թողնում թիրախային գեղձերի վրա՝ արգելակելով ապոպտոզը:

Ազդանշանը կարող է բազմակողմանի ազդեցություն ունենալ բջիջի վրա՝ կապված ապոպտոզի հետ՝ կախված թիրախի սկզբնական վիճակից, ինչպես վերը նկարագրված է TNF-ի համար:

FAS/APO-1, c-myc, max, p53, ced-3 և այլ գեները կարող են հանդես գալ որպես ապոպտոզի գենետիկ ինդուկտորներ, որոնք առաջանում են ի պատասխան ընկալիչի ազդանշանի: Որոշ գեների արտահայտման ճնշումը, ինչպիսին է bcl-2-ը, նույնպես առաջացնում է ապոպտոզ։ Մեխանիզմների մանրամասն ուսումնասիրությունները, որոնց միջոցով այս գենային արտադրանքները հրահրում կամ արգելակում են ապոպտոզը, նոր են սկսվել: Այնուամենայնիվ, արդեն պարզվել է, որ դրանք կարող են ուժեղացնել թթվածնային ռեակտիվ ռադիկալների ձևավորումը (որպես APO-1 սպիտակուց, որը հոմոլոգ է ուռուցքային նեկրոզի գործոնի ընկալիչին), կարգավորել կալցիումի տեղափոխումը ցիտոպլազմա (որպես bcl-ի արտադրանք): 2 գեն) և հրահրում են ցիտոզոլի չեզոք պրոթեզերները (որպես ced-3 գենի արտադրանք), միանում են ԴՆԹ-ին (որպես մուս-մահ սպիտակուցների դիմեր):

Սկզբունքորեն կարևոր է, որ ապոպտոզը կարող է առաջանալ նույնիսկ ոչ միջուկային հետբջջային կառույցներում: Հետևաբար, ապոպտոզի առաջնային կապը կարող է լինել ոչ միայն միջուկային իրադարձությունները, այլ նաև որոշակի մետաբոլիկ փոփոխություններ ցիտոպլազմում կամ երկարակյաց սուրհանդակ ՌՆԹ-ների ակտիվացումը, ինչպես դա ծերացող բջիջների հակագենի դեպքում է:

Ռեակտիվ թթվածնային ռադիկալները (RORs) կարող են ապոպտոզ սկսել: Հիպոքսիայի բացակայության դեպքում բջիջների չափավոր վնասման դեպքում միտոքոնդրիումների տրանսմեմբրանային ներուժը նվազում է, և դրանք առաջացնում են ACR: Եթե ​​բջջի հակաօքսիդանտ համակարգերը չեն փոխհատուցում ռեդոքսային ներուժի տեղաշարժը, գործընթացը առաջ է ընթանում: Էներգիայի ընդգծված անբավարարության և գենետիկական ապարատի պահպանման բացակայության դեպքում առաջանում է ապոպտոզ, սակայն խորը հիպոքսիան և ԴՆԹ-ի ծանր վնասը սկսում են նեկրոբիոզ: Ապոպտոզի զարգացմամբ, ACR-ները փոխում են կալցիումի փոխազդեցության պայմանները կալմոդուլինի հետ և նպաստում են կալցիումի ցիտոպլազմային և ներմիջուկային ակտիվության բարձրացմանը (և bcl-2 գենի շրջափակմամբ, ներբջջային կոնցենտրացիայի ավելացումով):

Ապոպտոզի մեխանիզմի կալցիումից կախված բաղադրիչը ակտիվացնում է կալպաինները, ինչը հանգեցնում է ցիտոկմախքի սպիտակուցների պրոտեոլիզին, ցիտոպլազմային ելուստների ձևավորմանը և միջուկում միջնուկլեոսոմային կապերի ոչնչացմանը։ Կալցիումից կախված էնդոնուկլեազը ակտիվանում է: Սա հրահրում է կարգավորված միջնուկլեոսոմային քրոմատինի կոտրվածքներ և միջուկային մասնատում: Կալցիումից կախված տրանսգլուտամինազը ագրեգացնում է ցիտոզոլային սպիտակուցները: Գործընթացի վերջին փուլը բջիջների տրոհումն է ապոպտոտիկ մարմինների և դրանց աուտոֆագոցիտոզի:

Կայքը տրամադրում է տեղեկատու տեղեկատվություն միայն տեղեկատվական նպատակներով: Հիվանդությունների ախտորոշումն ու բուժումը պետք է իրականացվի մասնագետի հսկողության ներքո։ Բոլոր դեղամիջոցներն ունեն հակացուցումներ. Պահանջվում է մասնագետի հետ խորհրդակցություն!

Ի՞նչ է ապոպտոզը:

Ապոպտոզ– ֆիզիոլոգիական բջիջների մահ, որը գենետիկորեն ծրագրավորված ինքնաոչնչացման տեսակ է:

«Ապոպտոզ» տերմինը հունարենից թարգմանվում է որպես «ընկնել»: Տերմինի հեղինակներն այս անվանումը տվել են ծրագրավորված բջիջների մահվան գործընթացին, քանի որ դրա հետ է կապված թառամած տերևների աշնանային անկումը։ Բացի այդ, անունը ինքնին բնութագրում է գործընթացը որպես ֆիզիոլոգիական, աստիճանական և բացարձակապես ցավ չպատճառող:

Կենդանիների մոտ ապոպտոզի ամենավառ օրինակը սովորաբար գորտի պոչի անհետացումն է շերեփուկից հասուն կերպարանափոխության ժամանակ:

Երբ գորտը մեծանում է, պոչը լիովին անհետանում է, քանի որ նրա բջիջները ենթարկվում են աստիճանական ապոպտոզի՝ ծրագրավորված մահվան և այլ բջիջների կողմից ոչնչացված տարրերի կլանմանը:

Գենետիկորեն ծրագրավորված բջիջների մահվան ֆենոմենը տեղի է ունենում բոլոր էուկարիոտների մոտ (օրգանիզմներ, որոնց բջիջներն ունեն միջուկ): Պրոկարիոտները (բակտերիաները) ունեն ապոպտոզի յուրահատուկ անալոգ։ Կարելի է ասել, որ այս երևույթը բնորոշ է բոլոր կենդանի էակներին, բացառությամբ այնպիսի հատուկ նախաբջջային կյանքի ձևերի, ինչպիսիք են վիրուսները։

Ե՛վ առանձին բջիջները (սովորաբար թերի), և՛ ամբողջ կոնգլոմերատները կարող են ենթարկվել ապոպտոզի: Վերջինս հատկապես բնորոշ է սաղմնածինին։ Օրինակ, հետազոտողների փորձերն ապացուցել են, որ սաղմի ստեղծման ժամանակ ապոպտոզի պատճառով անհետանում են հավի մատների միջև ընկած թաղանթները։

Գիտնականները նշում են, որ մարդկանց մոտ բնածին անոմալիաներ, ինչպիսիք են մատների և ոտքերի միաձուլվածությունը, նույնպես առաջանում են սաղմի ստեղծման վաղ փուլերում նորմալ ապոպտոզի խախտման պատճառով:

Ապոպտոզի տեսության հայտնաբերման պատմություն

Գենետիկորեն ծրագրավորված բջիջների մահվան մեխանիզմների և նշանակության ուսումնասիրությունը սկսվել է անցյալ դարի վաթսունական թվականներին։ Գիտնականներին հետաքրքրում էր այն փաստը, որ օրգանիզմի ողջ կյանքի ընթացքում օրգանների մեծ մասի բջջային կազմը գրեթե նույնն է, սակայն տարբեր տեսակի բջիջների կյանքի ցիկլը զգալիորեն տարբերվում է։ Այս դեպքում շատ բջիջներ անընդհատ փոխարինվում են։

Այսպիսով, բոլոր օրգանիզմների բջջային կազմի հարաբերական կայունությունը պահպանվում է երկու հակադիր գործընթացների դինամիկ հավասարակշռությամբ՝ բջիջների բազմացում (բաժանում և աճ) և հնացած բջիջների ֆիզիոլոգիական մահ:

Տերմինի հեղինակությունը պատկանում է բրիտանացի գիտնականներին՝ Ջ. Քերին, Է. Ուայլիին և Ա. Քերին, ովքեր առաջին անգամ առաջ քաշեցին և հիմնավորեցին բջիջների ֆիզիոլոգիական մահվան (ապոպտոզ) և նրանց պաթոլոգիական մահվան (նեկրոզ) միջև հիմնարար տարբերության հայեցակարգը: .

2002 թվականին Քեմբրիջի լաբորատորիայի գիտնականներ՝ կենսաբաններ Ս. Բրենները, Ջ. Սուլսթոնը և Ռ. Հորվիցը, ստացան Նոբելյան մրցանակ ֆիզիոլոգիայի և բժշկության բնագավառում՝ օրգանների զարգացման գենետիկական կարգավորման հիմնական մեխանիզմները հայտնաբերելու և ծրագրավորված բջջային մահն ուսումնասիրելու համար:

Այսօր տասնյակ հազարավոր գիտական ​​աշխատություններ նվիրված են ապոպտոզի տեսությանը` բացահայտելով դրա զարգացման հիմնական մեխանիզմները ֆիզիոլոգիական, գենետիկական և կենսաքիմիական մակարդակներում: Դրա կարգավորիչների ակտիվ որոնում է իրականացվում։

Առանձնահատուկ հետաքրքրություն են ներկայացնում ուսումնասիրությունները, որոնք հնարավորություն են տալիս գործնականում կիրառել ապոպտոզի կարգավորումը ուռուցքաբանական, աուտոիմուն և նեյրոդիստրոֆիկ հիվանդությունների բուժման մեջ։

Մեխանիզմ

Ապոպտոզի զարգացման մեխանիզմը մինչ օրս ամբողջությամբ ուսումնասիրված չէ։ Ապացուցված է, որ գործընթացը կարող է առաջանալ նեկրոզ առաջացնող նյութերի մեծ մասի ցածր կոնցենտրացիաներով:

Այնուամենայնիվ, շատ դեպքերում գենետիկորեն ծրագրավորված բջջային մահը տեղի է ունենում, երբ ազդանշաններ են ստացվում մոլեկուլներից՝ բջջային կարգավորիչներից, ինչպիսիք են.

• հորմոններ;
• անտիգեններ;
• մոնոկլոնալ հակամարմիններ և այլն:

Ապոպտոզի ազդանշանները ընկալվում են մասնագիտացված բջջային ընկալիչների կողմից, որոնք հրահրում են ներբջջային բարդ կենսաքիմիական գործընթացների հաջորդական փուլերը:

Բնորոշ է, որ ապոպտոզի զարգացման ազդանշան կարող է լինել կա՛մ ակտիվացնող նյութերի առկայությունը, կա՛մ որոշակի միացությունների բացակայությունը, որոնք կանխում են ծրագրավորված բջջային մահվան զարգացումը։

Ազդանշանին բջիջի արձագանքը կախված է ոչ միայն նրա ուժից, այլև բջջի ընդհանուր սկզբնական վիճակից, տարբերակման մորֆոլոգիական առանձնահատկություններից և կյանքի ցիկլի փուլից։

Դրա իրականացման փուլում ապոպտոզի հիմնական մեխանիզմներից մեկը ԴՆԹ-ի քայքայումն է, որի արդյունքում միջուկային մասնատումը: Ի պատասխան ԴՆԹ-ի վնասման՝ գործարկվում են պաշտպանիչ ռեակցիաներ՝ ուղղված դրա վերականգնմանը։

ԴՆԹ-ի վերականգնման անհաջող փորձերը հանգեցնում են բջջի ամբողջական էներգիայի սպառմանը, որն էլ դառնում է նրա մահվան անմիջական պատճառը։

Ապոպտոզի մեխանիզմ - տեսանյութ

Փուլեր և փուլեր

Ապոպտոզի երեք ֆիզիոլոգիական փուլ կա.
1. Ազդանշանավորում (մասնագիտացված ընկալիչների ակտիվացում):
2. Էֆեկտոր (տարասեռ էֆեկտորային ազդանշաններից մեկ ապոպտոզի ուղու ձևավորում և բարդ կենսաքիմիական ռեակցիաների կասկադի մեկնարկ):
3. Ջրազրկում (բառացիորեն ջրազրկում - բջջային մահ):

Բացի այդ, ձևաբանորեն առանձնանում են գործընթացի երկու փուլ.
1. Առաջին փուլ - նախաապոպտոզ. Այս փուլում բջջի չափը փոքրանում է նրա կծկվելու պատճառով, և միջուկում տեղի են ունենում շրջելի փոփոխություններ (քրոմատինի խտացում և դրա կուտակում միջուկի ծայրամասում): Որոշ հատուկ կարգավորիչների ազդեցության դեպքում ապոպտոզը կարող է դադարեցվել, և բջիջը կվերսկսի իր բնականոն գործունեությունը:

2. Երկրորդ փուլը ինքնին ապոպտոզն է: Բջջի ներսում կոպիտ փոփոխություններ են տեղի ունենում նրա բոլոր օրգանելներում, սակայն առավել նշանակալից փոխակերպումները զարգանում են միջուկում և նրա արտաքին թաղանթի մակերեսին։ Բջջային թաղանթը կորցնում է իր վզիկները և նորմալ ծալքավորումը, դրա մակերեսին ձևավորվում են փուչիկներ. բջիջը կարծես եռում է և արդյունքում քայքայվում է այսպես կոչված ապոպտոտիկ մարմինների՝ կլանված հյուսվածքային մակրոֆագների և/կամ հարևան բջիջների կողմից:

Ապոպտոզի մորֆոլոգիապես որոշված ​​գործընթացը սովորաբար տևում է մեկից երեք ժամ:

Բջջային նեկրոզ և ապոպտոզ: Նմանություններ և տարբերություններ

Նեկրոզ և ապոպտոզ տերմինները վերաբերում են բջիջների գործունեության ամբողջական դադարեցմանը: Այնուամենայնիվ, ապոպտոզը վերաբերում է ֆիզիոլոգիական մահին, իսկ նեկրոզը վերաբերում է նրա պաթոլոգիական մահվանը:

Ապոպտոզը գոյության գենետիկորեն ծրագրավորված դադար է, այսինքն, ըստ սահմանման, այն ունի զարգացման ներքին պատճառ, մինչդեռ նեկրոզը տեղի է ունենում բջջի արտաքին ծայրահեղ ուժեղ գործոնների ազդեցության արդյունքում.

• սննդանյութերի պակաս;
• թունավորումներ տոքսիններով և այլն:

Ապոպտոզը բնութագրվում է աստիճանական և փուլային գործընթացով, մինչդեռ նեկրոզը տեղի է ունենում ավելի սուր, և գրեթե անհնար է հստակ տարբերակել փուլերը:

Բացի այդ, նեկրոզի և ապոպտոզի պրոցեսների ժամանակ բջիջների մահը ձևաբանորեն տարբերվում է. առաջինը բնութագրվում է այտուցով, իսկ երկրորդի ժամանակ բջիջը փոքրանում է և թաղանթները խտանում։

Ապոպտոզի ժամանակ տեղի է ունենում բջջային օրգանելների մահ, բայց թաղանթը մնում է անձեռնմխելի, այնպես որ ձևավորվում են այսպես կոչված ապոպտոտիկ մարմիններ, որոնք հետագայում կլանում են մասնագիտացված բջիջները՝ մակրոֆագները կամ հարևան բջիջները:

Նեկրոզի ժամանակ բջջային թաղանթը պատռվում է, և բջջի պարունակությունը դուրս է գալիս։ Սկսվում է բորբոքային ռեակցիա.

Եթե ​​բավականաչափ մեծ թվով բջիջներ ենթարկվել են նեկրոզի, բորբոքումն արտահայտվում է հին ժամանակներից հայտնի բնորոշ կլինիկական ախտանիշներով, ինչպիսիք են.

• ցավ;
• կարմրություն (ազդակիր տարածքում արյան անոթների լայնացում);
• այտուց (բորբոքային այտուց);
• ջերմաստիճանի տեղական և երբեմն ընդհանուր բարձրացում;
• այն օրգանի քիչ թե շատ ընդգծված դիսֆունկցիա, որում տեղի է ունեցել նեկրոզ:

Կենսաբանական նշանակություն

Ապոպտոզի կենսաբանական նշանակությունը հետևյալն է.
1. Մարմնի բնականոն զարգացման իրականացում սաղմնածինության ժամանակ.
2. Մուտացված բջիջների տարածման կանխարգելում.

3. Իմունային համակարգի կարգավորումը.
4. Մարմնի վաղաժամ ծերացման կանխարգելում.

Այս գործընթացը առաջատար դեր է խաղում սաղմի ձևավորման մեջ, քանի որ սաղմի զարգացման ընթացքում շատ օրգաններ և հյուսվածքներ ենթարկվում են զգալի փոխակերպումների: Բազմաթիվ բնածին արատներ առաջանում են անբավարար ապոպտոտիկ ակտիվության պատճառով:

Որպես թերի բջիջների ծրագրավորված ինքնաոչնչացում՝ այս գործընթացը հզոր բնական պաշտպանություն է քաղցկեղից: Օրինակ, մարդու պապիլոմավիրուսը արգելափակում է ապոպտոզի համար պատասխանատու բջջային ընկալիչները և, հետևաբար, հանգեցնում է արգանդի վզիկի և որոշ այլ օրգանների քաղցկեղի զարգացմանը:

Այս գործընթացի շնորհիվ տեղի է ունենում մարմնի բջջային իմունիտետի համար պատասխանատու T-լիմֆոցիտների կլոնների ֆիզիոլոգիական կարգավորում։ Բջիջները, որոնք չեն կարողանում ճանաչել իրենց մարմնի սպիտակուցները (և դրանց մոտ 97%-ն ընդհանուր առմամբ հասունանում է), ենթարկվում են ապոպտոզի։

Ապոպտոզի անբավարարությունը հանգեցնում է ծանր աուտոիմուն հիվանդությունների, մինչդեռ դրա ուժեղացումը հնարավոր է իմունային անբավարարության պայմաններում: Օրինակ, ՁԻԱՀ-ի ծանրությունը փոխկապակցված է T-լիմֆոցիտներում այս գործընթացի ինտենսիվացման հետ:

Բացի այդ, այս մեխանիզմը մեծ նշանակություն ունի նյարդային համակարգի աշխատանքի համար. այն պատասխանատու է նեյրոնների բնականոն ձևավորման համար, ինչպես նաև կարող է առաջացնել Ալցհեյմերի հիվանդության ժամանակ նյարդային բջիջների վաղ քայքայումը։

Մարմնի ծերացման տեսություններից է ապոպտոզի տեսությունը։ Արդեն ապացուցված է, որ այն հյուսվածքների վաղաժամ ծերացման հիմքն է, որտեղ բջիջների մահը մնում է անշրջելի (նյարդային հյուսվածք, սրտամկանի բջիջներ)։ Մյուս կողմից, անբավարար ապոպտոզը կարող է նպաստել մարմնում ծերացող բջիջների կուտակմանը, որոնք սովորաբար ֆիզիոլոգիապես մահանում են և փոխարինվում նորերով (շարակցական հյուսվածքի վաղ ծերացում):

Ապոպտոզի տեսության դերը բժշկության մեջ

Բժշկության մեջ ապոպտոզի տեսության դերը ապոպտոզի թուլացման կամ, ընդհակառակը, ուժեղացման հետևանքով առաջացած բազմաթիվ պաթոլոգիական պայմանների բուժման և կանխարգելման համար այս գործընթացը կարգավորելու ուղիներ գտնելու հնարավորությունն է:

Հետազոտություններն իրականացվում են միաժամանակ բազմաթիվ ուղղություններով։ Առաջին հերթին պետք է նշել գիտական ​​հետազոտությունները բժշկության այնպիսի կարևոր բնագավառում, ինչպիսին ուռուցքաբանությունն է։ Քանի որ ուռուցքի աճը պայմանավորված է մուտացված բջիջների գենետիկորեն ծրագրավորված մահվան արատով, ուսումնասիրվում է ապոպտոզի հատուկ կարգավորման հնարավորությունը՝ ուռուցքային բջիջներում դրա ակտիվության բարձրացմամբ:

Ուռուցքաբանության մեջ լայնորեն կիրառվող որոշ քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցների գործողությունը հիմնված է ապոպտոզի գործընթացների ուժեղացման վրա: Քանի որ ուռուցքային բջիջներն ավելի հակված են այս գործընթացին, ընտրվում է նյութի այնպիսի չափաբաժին, որը բավարար է պաթոլոգիական բջիջները սպանելու համար, բայց համեմատաբար անվնաս է նորմալների համար:

Բժշկության համար չափազանց կարևոր են նաև ուսումնասիրությունները, որոնք ուսումնասիրում են ապոպտոզի դերը սրտի մկանային հյուսվածքի այլասերման մեջ շրջանառության անբավարարության ազդեցության տակ: Չինացի գիտնականների խումբը (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) հրապարակել է նոր փորձարարական տվյալներ, որոնք ապացուցում են կարդիոմիոցիտներում ապոպտոզի արհեստական ​​նվազեցման հնարավորությունը՝ որոշակի արգելակիչ նյութերի ներդրմամբ:

Եթե ​​լաբորատոր առարկաների տեսական հետազոտությունները հնարավոր լինի կիրառել կլինիկական պրակտիկայում, ապա դա մեծ առաջընթաց կլինի սրտի իշեմիկ հիվանդության դեմ պայքարում։ Այս պաթոլոգիան մահացության պատճառների շարքում առաջինն է բոլոր բարձր զարգացած երկրներում, ուստի տեսությունից պրակտիկային անցումը դժվար կլինի գերագնահատել:

Մեկ այլ շատ խոստումնալից ուղղություն մարմնի ծերացումը դանդաղեցնելու համար այս գործընթացի կարգավորման մեթոդների մշակումն է։ Տեսական հետազոտություններ են անցկացվում ծրագրի ստեղծման ուղղությամբ, որը համատեղում է ծերացող բջիջների ապոպտոզի ակտիվության բարձրացումը և երիտասարդ բջջային տարրերի տարածումը միաժամանակ: Այստեղ տեսական մակարդակով որոշակի առաջընթաց է գրանցվել, սակայն տեսականից գործնական լուծումների անցումը դեռ հեռու է։

Բացի այդ, լայնածավալ գիտական ​​հետազոտություններ են իրականացվում հետևյալ ոլորտներում.

• ալերգոլոգիա;
• իմունոլոգիա;
• վարակիչ հիվանդությունների բուժում;
• փոխպատվաստում;

Այսպիսով, մոտ ապագայում մենք ականատես կլինենք պրակտիկայում սկզբունքորեն նոր բժշկական դեղամիջոցների ներդրմանը, որոնք կհաղթահարեն բազմաթիվ հիվանդություններ։

Ապոպտոզի սկիզբը կարող է առաջանալ արտաքին կամ ներբջջային գործոնների միջոցով: Օրինակ՝ հիպոքսիայի, հիպերօքսիայի, քիմիական կամ ֆիզիկական նյութերի կողմից ենթանեկրոտիկ վնասվածքների, համապատասխան ընկալիչների խաչաձեւ կապի, բջջային ցիկլի ազդանշանների խաթարման, աճի և նյութափոխանակության գործոնների հեռացման և այլնի հետևանքով: Չնայած սկզբնավորման գործոնների բազմազանությանը, երկու. Առանձնացվում են ապոպտոզի ազդանշանի փոխանցման հիմնական ուղիները՝ ընկալիչից կախված ազդանշանային ուղի, որը ներառում է բջջային մահվան ընկալիչները և միտոքոնդրիալ ուղին:

Ընդունիչից կախված ազդանշանային ուղի

Ապոպտոզի ազդանշանային դիագրամ մահվան CD95, TNFR1 և DR3 ընկալիչների միջոցով

Ապոպտոզի գործընթացը հաճախ սկսվում է հատուկ արտաբջջային լիգանների փոխազդեցությամբ բջջային մեմբրանի մակերեսին արտահայտված բջջային մահվան ընկալիչների հետ: Այն ընկալիչները, որոնք զգում են ապոպտոտիկ ազդանշանը, պատկանում են TNF ընկալիչների գերընտանիքին: Մահվան ամենաշատ ուսումնասիրված ընկալիչները, որոնց դերը ապոպտոզի մեջ նկարագրվել և որոշվել է, CD95 և TNFR1 են: Լրացուցիչները ներառում են CARI, DR3, DR4 և DR5:

Մահվան բոլոր ընկալիչները տրանսմեմբրանային սպիտակուցներ են, որոնք բնութագրվում են ցիտոպլազմային տիրույթում 80 ամինաթթուների ընդհանուր հաջորդականությամբ: Այս հաջորդականությունը կոչվում է մահվան տիրույթ և անհրաժեշտ է ապոպտոտիկ ազդանշանի փոխակերպման համար: Մահվան ընկալիչների արտաբջջային տեղամասերը փոխազդում են լիգանդի տրիմերների հետ: Լիգանդների տրիմերները փոխազդեցության արդյունքում եռաչափացնում են մահվան ընկալիչները։ Այս կերպ ակտիվացված ընկալիչը փոխազդում է համապատասխան ներբջջային ադապտերի հետ։ CD95 ընկալիչի համար ադապտերը FADD է: TNFR1 և DR3 ընկալիչների համար ադապտերը TRADD է:

Մահվան ընկալիչի հետ կապված ադապտերը փոխազդում է էֆեկտորների հետ՝ սկզբնավորող կասպազների ընտանիքից պրոթեզերոնների դեռևս ոչ ակտիվ պրեկուրսորների հետ՝ պրոկասպազների հետ: «Լիգանդ-ընկալիչ-ադապտեր-էֆեկտոր» փոխազդեցության շղթայի արդյունքում առաջանում են ագրեգատներ, որոնցում տեղի է ունենում կասպազի ակտիվացում։ Այս ագրեգատները կոչվում են ապոպտոսոմներ, ապոպտոտիկ շապերոններ կամ մահ հրահրող ազդանշանային համալիրներ։ Ապոպտոսոմի օրինակ է FasL-Fas-FADD-procaspase-8 համալիրը, որտեղ կասպազ-8-ն ակտիվանում է:

Մահվան ընկալիչները, ադապտերները և էֆեկտորները փոխազդում են միմյանց հետ կառուցվածքային նման տիրույթների միջոցով՝ DD, DED, CARD: DD-ն մասնակցում է Fas ընկալիչների փոխազդեցությանը FADD ադապտերի հետ և TNFR1 կամ DR3 ընկալիչների փոխազդեցությանը TRADD ադապտերի հետ: DED տիրույթը փոխազդում է FADD ադապտերի հետ և անցնում է −8 և −10: CARD տիրույթը ներգրավված է RAIDD ադապտերի փոխազդեցության մեջ procaspase-2-ի հետ:

Երեք մեկնարկային կասպազներ կարող են ակտիվանալ մահվան ընկալիչների միջոցով. -2; −8 և −10։ Ակտիվացված նախաձեռնող կասպազները հետագայում մասնակցում են էֆեկտոր կասպազների ակտիվացմանը:

Միտոքոնդրիալ ազդանշանային ուղի

Ապոպտոզի միտոքոնդրիալ ազդանշանային ուղին իրականացվում է միտոքոնդրիային միջմեմբրանային տարածությունից ապոպտոգեն սպիտակուցների բջջի ցիտոպլազմա արտազատման արդյունքում: Ապոպտոգեն սպիտակուցների արտազատումը, ենթադրաբար, կարող է տեղի ունենալ երկու եղանակով՝ միտոքոնդրիալ թաղանթը պատռելով կամ արտաքին միտոքոնդրիումային թաղանթի վրա բարձր թափանցելի ալիքներ բացելով։

Ապոպտոսոմների ձևավորման մոդել «Ցիտոխրոմ c Apaf-1 CARD procaspase-9»: Caspase-9-ն այսպիսով ակտիվացրել է procaspase-3-ը, որն իր հերթին ակտիվանում է դեպի caspase-3

Միտոքոնդրիումի արտաքին թաղանթի պատռվածքը բացատրվում է միտոքոնդրիալ մատրիցայի ծավալի մեծացմամբ։ Այս գործընթացը կապված է միտոքոնդրիալ մեմբրանի ծակոտիների բացման հետ, ինչը հանգեցնում է թաղանթային պոտենցիալի նվազմանը և միտոքոնդրիումների բարձր ամպլիտուդային այտուցմանը օսմոտիկ անհավասարակշռության պատճառով։ 2,6-2,9 նմ տրամագծով ծակոտիները ունակ են անցնելու մինչև 1,5 կԴա կշռող ցածր մոլեկուլային նյութեր։ Ծակոտիների բացումը խթանում են հետևյալ գործոնները՝ անօրգանական ֆոսֆատ; կասպազներ; SH ռեակտիվներ; նվազեցված գլուտատիոնով բջիջների սպառում; ռեակտիվ թթվածնի տեսակների ձևավորում; պրոտոնոֆոր միացությունների միջոցով օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման անջատում; ցիտոպլազմայում Ca պարունակության ավելացում; կերամիդի ազդեցություն; mitochondrial ATP լողավազանի սպառումը և այլն:

Որպես միտոքոնդրիայի միջմեմբրանային տարածությունից ապոպտոգեն սպիտակուցների արտազատման այլընտրանքային միջոց դիտարկվում է արտաքին միտոքոնդրիալ թաղանթում սպիտակուցային ալիքի ձևավորումը։ Այսպես թե այնպես, ցիտոպլազմա են արտանետվում հետևյալը՝ ցիտոքրոմ c սպիտակուցը՝ 15 կԴա մոլեկուլային քաշով; պրոկասպասներ −2, −3 և −9; AIF ֆլավոպրոտեին՝ 57 կԴա մոլեկուլային քաշով:

Բջջի ցիտոպլազմայում ցիտոքրոմ c-ն մասնակցում է ապոպտոսոմի ձևավորմանը Apaf-1 սպիտակուցի հետ միասին: Նախկինում Apaf-1-ը ենթարկվում է կոնֆորմացիոն փոփոխությունների՝ ռեակցիայի արդյունքում, որը տեղի է ունենում ATP էներգիայի ծախսման հետ: Ենթադրվում է, որ փոխակերպված Apaf-1-ը ձեռք է բերում ցիտոքրոմ c-ին կապելու ունակություն։ Բացի այդ, Apaf-1 CARD տիրույթը հասանելի է դառնում procaspase-9-ին: Արդյունքում փոխակերպված Apaf-1 սպիտակուցի առնվազն 8 ենթամիավորների օլիգոմերացումը տեղի է ունենում ցիտոքրոմ c-ի և պրոկասպազ-9-ի մասնակցությամբ: Սա ձևավորում է ապոպտոսոմ, որն ակտիվացնում է կասպազ-9-ը: Հասուն կասպազ-9-ը կապում և ակտիվացնում է պրոկասպազ-3-ը՝ ձևավորելով էֆեկտոր կասպազ-3: Ֆլավոպրոտեին AIF-ը, որն ազատվում է միտոքոնդրիաների միջմեմբրանային տարածությունից, ապոպտոզի էֆեկտոր է, որը գործում է կասպազներից անկախ:

Ապոպտոզի ինդուկցիայի այլ ուղիներ

Հարկ է նշել, որ ապոպտոզը կարող է առաջանալ երկու հիմնական ազդանշանային ուղիների համատեղ գործողության արդյունքում՝ ընկալիչից կախված և միտոքոնդրիում: Բացի այդ, կան մի շարք ավելի քիչ տարածված մեխանիզմներ ապոպտոզի նախաձեռնման համար: Օրինակ, պրոկասպազ-12-ի ակտիվացման շնորհիվ, որը տեղայնացված է էնդոպլազմիկ ցանցում: Պրոկասպազ-12-ի արտազատումը և ակտիվացումը պայմանավորված է կալցիումի իոնների ներբջջային հոմեոստազի խանգարումներով։ Ապոպտոզի ակտիվացումը կարող է կապված լինել նաև բջիջների կպչման խանգարման հետ:

Ապոպտոզի ինդուկցիայի մեկ այլ գործոն է վարակված բջիջների հարձակումը ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտների կողմից, որոնք, բացի Fas ընկալիչի ակտիվացումից, ունակ են պերֆորին արտազատել վարակված բջջի թաղանթի մոտ: Պերֆորինը, պոլիմերացնելով, ձևավորում է տրանսմեմբրանային ուղիներ, որոնց միջոցով լիմֆոտոքսին-ալֆան և սերինային պրոտեազների խառնուրդը ներթափանցում են բջիջ: Այնուհետև գրանզիմ B-ն ակտիվացնում է կասպազ-3-ը և գործարկվում է կասպազային կասկադը:

Բջջային մահը կարող է սկսվել լիզոսոմային պրոթեզերոնի և կաթեպսինների արտազատմամբ: Օրինակ, կասպազ-8-ն առաջացնում է լիզոսոմներից ակտիվ կաթեպսին B-ի արտազատում, որն այնուհետև անջատում է Bid կարգավորող սպիտակուցը: Արդյունքում ձևավորվում է t-Bid ակտիվ սպիտակուցը, որն իր հերթին ակտիվացնում է Bax պրոապոպտոտիկ սպիտակուցը։

Կաթնասունների «դասական» ապոպտոզի ընդհանուր սխեման

Էֆեկտորային փուլ

Էֆեկտորային փուլում տարբեր մեկնարկային ուղիները վերածվում են մեկ ընդհանուր ապոպտոտիկ ճանապարհի: Որպես կանոն, ակտիվանում է էֆեկտոր սպիտակուցների և դրանք կարգավորող մոդուլատոր սպիտակուցների կասկադը։ Ապոպտոզի հիմնական էֆեկտորները կասպազներն են։ Ակտիվացման ընթացքում նրանք գործարկում են կասպազների կասկադը. սկզբնավորող և էֆեկտոր կասպազների միջև փոխազդեցության բարդ շղթաներ:

Կասպազի կասկադ

Կասպազները ցիստեին պրոթեզեր են, որոնք կտրում են ամինաթթուների հաջորդականությունը ասպարաթթվի մնացորդից հետո: Կասպազները ձևավորվում են պրոկասպազների ակտիվացման շնորհիվ, որոնք պարունակում են 3 տիրույթ՝ կարգավորող N-տերմինալ տիրույթ, մեծ և փոքր ենթամիավոր։ Ակտիվացումը տեղի է ունենում պրոտեոլիտիկ վերամշակման միջոցով. բոլոր երեք տիրույթները ճեղքվում են, պրոդոմենն առանձնանում է, իսկ մնացած մեծ և փոքր ենթամիավորները միավորվում են՝ ձևավորելով հետերոդիմեր: Երկու հետերոդիմերները հետագայում ձևավորում են տետրամեր՝ լիարժեք կասպազ՝ երկու կատալիտիկ տեղամասերով։

Կասպազները հանդիպում են կենդանի օրգանիզմների մեծ մասում։ Կաթնասունների մոտ հայտնաբերվել է 13 կասպաս։ Նրանցից ոմանք ներգրավված չեն ապոպտոզի մեջ: Մնացած կասպազները, որոնք ներգրավված են ապոպտոզի մեջ, բաժանվում են նախաձեռնողի և էֆեկտորի: Նախաձեռնող կասպազները ակտիվացնում են էֆեկտոր կասպազները, որոնք իրենց հերթին հրահրում են և անմիջականորեն մասնակցում բջիջների փոխակերպմանը: Արդյունքում մորֆոլոգիական և կենսաքիմիական փոփոխությունները հանգեցնում են ապոպտոզի միջոցով բջիջների մահվան:

Էֆեկտոր կասպազների հիմնական գործառույթներից մեկը բջջային կառուցվածքների ուղղակի և անուղղակի ոչնչացումն է։ Միջուկային լամինա սպիտակուցները ենթարկվում են հիդրոլիզի, ցիտոկմախքը քայքայվում է, իսկ բջիջների կպչունությունը կարգավորող սպիտակուցները քայքայվում են։ Էֆեկտոր կասպազների մեկ այլ կարևոր գործառույթը սպիտակուցների անակտիվացումն է, որոնք արգելափակում են ապոպտոսը: Մասնավորապես, ճեղքվում է DFF արգելակիչը, որը կանխում է ապոպտոտիկ DNase CAD-ի ակտիվացումը: Ոչնչանում են նաև Bcl-2 ընտանիքի հակաապոպտոտիկ սպիտակուցները։ Վերջապես, էֆեկտոր կասպազների գործողության արդյունքում ԴՆԹ-ի վերականգնման, mRNA զուգավորման և ԴՆԹ-ի վերարտադրության մեջ ներգրավված կարգավորիչ և էֆեկտորային տիրույթները տարանջատվում են:

Ապոպտոզի լրացուցիչ էֆեկտորներ

Բացի կասպազներից, կան ապոպտոզի այլ էֆեկտորներ։ Օրինակ, միտոքոնդրիալ միջմեմբրանային տարածությունից ազատված ֆլավոպրոտեին AIF-ը գործում է կասպազից անկախ ճանապարհով: Բջջի միջուկում հայտնվելով՝ AIF-ն առաջացնում է քրոմատինի խտացում և ակտիվացնում էնդոնուկլեազները, որոնք մասնակցում են ԴՆԹ-ի մասնատմանը: Փորձարարական տվյալների հիման վրա պարզվել է, որ AIF-ի առկայության դեպքում առաջացող ապոպտոզը չի կանխվում կասպազի ինհիբիտորի կողմից: Calpains-ը, ցիտոզոլային Ca-ակտիվացված ցիստեին պրոտեազների ընտանիքի անդամները, նույնպես համարվում են ապոպտոզի էֆեկտորներ: Նրանց դերը ապոպտոզի մեջ դեռ վատ է բնութագրվում:

Դեգրադացիայի փուլ

Բջիջների ծրագրավորված մահվան արդյունքը, անկախ սկզբնական մեկնարկային էֆեկտից, բջիջների քայքայումն է՝ մասնատման միջոցով պլազմային թաղանթով սահմանափակված առանձին ապոպտոտիկ մարմինների մեջ: Մահացած բջիջի բեկորները սովորաբար շատ արագ ֆագոցիտացվում են մակրոֆագների կամ հարևան բջիջների կողմից՝ շրջանցելով բորբոքային ռեակցիայի զարգացումը։

Մորֆոլոգիական փոփոխություններ

Պայմանականորեն, մահացող բջիջի դեգրադացիան կարելի է բաժանել երեք հաջորդական փուլերի՝ ազատում, փչում և խտացում: Բջիջների մեծ մասի դեգրադացիան սկսվում է արտաբջջային մատրիցային կցորդների ազատումից և կիզակետային կպչունության վերակազմակերպմամբ: Մեռնող բջջի ներսում ցիտոկմախքի միկրոխողովակները ապապոլիմերացվում են: Ներբջջային ակտինի միկրոթելերը վերակազմավորվում են թաղանթով կապված ծայրամասային շրջանաձև կապոցների: Արդյունքում բջիջը ձեռք է բերում կլորացված ձև։ Արձակումից հետո բշտիկների փուլը բնութագրվում է ծայրամասային ակտինի օղակների կծկմամբ: Կծկումների արդյունքում բջջային թաղանթն առաջանում է այտուցներ, և բջիջը կարծես «եռում է»։ Պղպջակների գործընթացը կախված է էներգիայից և պահանջում է մեծ քանակությամբ ATP: Սովորական պայմաններում փչելու փուլն ավարտվում է մոտ մեկ ժամից: Արդյունքում բջիջը տրոհվում է փոքր ապոպտոտիկ մարմինների կամ ամբողջությամբ խտանում՝ դառնալով կլորացված և փոքրանալով չափերով։

Կենսաքիմիական փոփոխություններ

Մոլեկուլային մակարդակում ապոպտոզի հետևանքներից է ԴՆԹ-ի մասնատումը նուկլեազների մասնակցությամբ։ Սկզբում ձևավորվում են 30,000-700,000 բազային զույգերով մեծ բեկորներ, որոնք հետագայում միջնուկլեոսոմային շրջանում բաժանվում են 180-190 բազային զույգերի կամ այդ արժեքների բազմապատիկ հատվածների: ԴՆԹ-ի մասնատումը ապոպտոզի բնորոշ, բայց ոչ պարտադիր նշան է, քանի որ կան դիտարկումներ, որոնցում միջուկային մասնատման գործընթացը տեղի է ունեցել առանց ուղեկցող ԴՆԹ-ի մասնատման:

Ապոպտոզի մեկ այլ կարևոր հետևանք է պլազմային մեմբրանի արտաքին կողմում ֆագոցիտային բջիջների կողմից ճանաչված հատուկ մոլեկուլային մարկերների արտահայտումը. թրոմբոսպոնդին; ֆոսֆատիդիլսերին և ֆոսֆոսերին պարունակող այլ ֆոսֆոլիպիդներ:

Ապոպտոզի փուլերը

Ապոպտոզի երեք ֆիզիոլոգիական փուլ կա.

1. Ազդանշան (մասնագիտացված ընկալիչների ակտիվացում):

Ապոպտոզի սկիզբը կարող է առաջանալ արտաքին (արտբջջային) կամ ներբջջային գործոնների միջոցով: Օրինակ՝ հիպոքսիայի, հիպերօքսիայի, քիմիական կամ ֆիզիկական նյութերի կողմից ենթանեկրոտիկ վնասվածքների, համապատասխան ընկալիչների խաչաձեւ կապի, բջջային ցիկլի ազդանշանների խաթարման, աճի և նյութափոխանակության գործոնների հեռացման և այլնի հետևանքով։ Չնայած մեկնարկող գործոնների բազմազանությանը, ապոպտոզի ազդանշանի փոխակերպման երկու հիմնական ուղիներ են առանձնանում՝ ընկալիչից կախված (արտաքին) ազդանշանային ուղին, որը ներառում է բջջային մահվան ընկալիչները և միտոքոնդրիալ (ներքին) ուղին:

Ընդունիչից կախված ազդանշանային ուղի

Ապոպտոզի գործընթացը հաճախ (օրինակ՝ կաթնասունների մոտ) սկսվում է հատուկ արտաբջջային լիգանների փոխազդեցությամբ՝ բջջային մեմբրանի մակերեսին արտահայտված բջիջների մահվան ընկալիչների հետ։ Ապոպտոզի ազդանշանը ընկալող ընկալիչները պատկանում են TNF ընկալիչների գերընտանիքին (ուռուցքային նեկրոզի գործոնի ընկալիչ կամ TNFR կարճ՝ «ուռուցքային նեկրոզի գործոնի ընկալիչ»): Ամենաշատ ուսումնասիրված մահվան ընկալիչները, որոնք նկարագրված և սահմանված դեր ունեն ապոպտոզի մեջ, CD95-ն են (նաև հայտնի է որպես Fas կամ APO-1) և TNFR1 (նաև կոչվում է p55 կամ CD120a): Լրացուցիչները ներառում են CARI, DR3 (մահվան ընկալիչ 3), DR4 և DR5:

Մահվան բոլոր ընկալիչները տրանսմեմբրանային սպիտակուցներ են, որոնք բնութագրվում են ցիտոպլազմային տիրույթում 80 ամինաթթուների ընդհանուր հաջորդականությամբ: Այս հաջորդականությունը կոչվում է մահվան տիրույթ կամ կարճ DD և անհրաժեշտ է ապոպտոտիկ ազդանշանի փոխակերպման համար։ Մահվան ընկալիչների արտաբջջային տեղամասերը փոխազդում են լիգանդների տրիմերների հետ (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L և այլն): Լիգանդների տրիմերները, փոխազդեցության արդյունքում, եռաչափացնում են մահվան ընկալիչները (այսինքն՝ «խաչ կապող» 3 ընկալիչի մոլեկուլները): Այս կերպ ակտիվացված ընկալիչը փոխազդում է համապատասխան ներբջջային ադապտերի (կամ ադապտերների) հետ։ CD95 ընկալիչի համար (Fas/APO-1) ադապտերը FADD է (Fas-associated DD-protein – «սպիտակուց, որը փոխազդում է Fas ընկալիչի մահվան տիրույթի հետ»): TNFR1 և DR3 ընկալիչների համար ադապտերը TRADD է (անգլերեն TNFR1-ի հետ կապված DD-սպիտակուցից՝ «սպիտակուց, որը փոխազդում է TNFR1 ընկալիչի մահվան տիրույթի հետ»):

Մահվան ընկալիչի հետ կապված ադապտորը փոխազդում է էֆեկտորների հետ՝ պրոթեզերոնների դեռևս ոչ ակտիվ պրեկուրսորները սկզբնավորող կասպազների ընտանիքից՝ պրոկասպազներ: «Լիգանդ-ընկալիչ-ադապտեր-էֆեկտոր» փոխազդեցության շղթայի արդյունքում առաջանում են ագրեգատներ, որոնցում տեղի է ունենում կասպազի ակտիվացում։ Այս ագրեգատները կոչվում են ապոպտոսոմներ, ապոպտոտիկ շապերոններ կամ մահ հրահրող ազդանշանային կոմպլեքսներ (DISC - մահ հրահրող ազդանշանային համալիր): Ապոպտոսոմի օրինակ է FasL-Fas-FADD-procaspase-8 համալիրը, որտեղ կասպազ-8-ն ակտիվանում է:

Մահվան ընկալիչները, ադապտերները և էֆեկտորները փոխազդում են միմյանց հետ կառուցվածքային նման տիրույթների միջոցով՝ DD, DED, CARD: DD (անգլերեն մահվան տիրույթից) ներգրավված է Fas ընկալիչի փոխազդեցության մեջ FADD ադապտերի հետ և TNFR1 կամ DR3 ընկալիչների փոխազդեցության մեջ TRADD ադապտերի հետ: DED տիրույթի միջոցով (անգլերեն death-effector տիրույթից՝ «death effector domain») FADD ադապտերը փոխազդում է պրոկասպազների հետ։8 և?10։ CARD տիրույթը (caspase activation and recruitment domain) ներգրավված է RAIDD ադապտերի փոխազդեցության մեջ procaspase-2-ի հետ:

Երեք նախաձեռնող կասպազներ կարող են ակտիվանալ մահվան ընկալիչների միջոցով. β2; ?8 և ?10. Ակտիվացված նախաձեռնող կասպազները հետագայում մասնակցում են էֆեկտոր կասպազների ակտիվացմանը:

Միտոքոնդրիալ ազդանշանային ուղի

Ողնաշարավորների մոտ ապոպտոզի ձևերի մեծ մասը տեղի է ունենում միտոքոնդրիալ ճանապարհով, այլ ոչ թե բջջային մահվան ընկալիչների միջոցով: Ապոպտոզի միտոքոնդրիալ ազդանշանային ուղին իրականացվում է միտոքոնդրիային միջմեմբրանային տարածությունից ապոպտոգեն սպիտակուցների բջջի ցիտոպլազմա արտազատման արդյունքում: Ապոպտոգեն սպիտակուցների արտազատումը, ենթադրաբար, կարող է տեղի ունենալ երկու եղանակով՝ միտոքոնդրիալ թաղանթը պատռելով կամ արտաքին միտոքոնդրիումային թաղանթի վրա բարձր թափանցելի ալիքներ բացելով։

Միտոքոնդրիալ ապոպտոտիկ ուղու առանցքային իրադարձությունը արտաքին միտոքոնդրիալ մեմբրանի թափանցելիության բարձրացումն է (Միտոքոնդրիալ արտաքին թաղանթի թափանցելիություն, MOMP): Apoptotic Bcl-2 սպիտակուցները՝ Bax և Bak, նշանակալի դեր են խաղում MOMP-ի ավելացման գործում: Դրանք խրվում են միտոքոնդրիումների արտաքին թաղանթում և օլիգոմերացվում։ Այս դեպքում արտաքին միտոքոնդրիալ մեմբրանի ամբողջականությունը հավանաբար խախտվում է դեռևս անհայտ մեխանիզմի միջոցով: MOMP-ի ավելացմամբ, ապոպտոզի մեջ ներգրավված լուծելի սպիտակուցները միտոքոնդրիայի միջմեմբրանային տարածությունից ազատվում են ցիտոզոլ. ցիտոքրոմ c - 15 կԴա մոլեկուլային քաշ ունեցող սպիտակուց; procapasses ?2, ?3 և ?9; AIF-ը (անգլերեն ապոպտոզի ինդուկտիվ գործոնից) ֆլավոպրոտեին է, որի մոլեկուլային քաշը 57 կԴա է:

Միտոքոնդրիումի արտաքին թաղանթի պատռվածքը բացատրվում է միտոքոնդրիալ մատրիցայի ծավալի մեծացմամբ։ Այս գործընթացը կապված է միտոքոնդրիալ մեմբրանի ծակոտիների բացման հետ, ինչը հանգեցնում է թաղանթային պոտենցիալի նվազմանը և միտոքոնդրիումների բարձր ամպլիտուդային այտուցմանը օսմոտիկ անհավասարակշռության պատճառով։ 2,6-2,9 նմ տրամագծով ծակոտիները ունակ են անցնելու մինչև 1,5 կԴա կշռող ցածր մոլեկուլային նյութեր։ Ծակոտիների բացումը խթանում են հետևյալ գործոնները՝ անօրգանական ֆոսֆատ; կասպազներ; SH ռեակտիվներ; նվազեցված գլուտատիոնով բջիջների սպառում; ռեակտիվ թթվածնի տեսակների ձևավորում; պրոտոնոֆոր միացությունների միջոցով օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման անջատում; ցիտոպլազմայում Ca 2+ պարունակության ավելացում; կերամիդի ազդեցություն; mitochondrial ATP լողավազանի սպառումը և այլն:

Ցիտոքրոմ գԲջջային ցիտոպլազմայում այն ​​մասնակցում է ապոպտոսոմների ձևավորմանը APAF-1 սպիտակուցի հետ միասին (անգլերեն Apoptosis Protease Activating Factor-1-ից): Նախկինում APAF-1-ը ենթարկվում է կոնֆորմացիոն փոփոխությունների՝ ռեակցիայի արդյունքում, որը տեղի է ունենում ATP էներգիայի ծախսումով: Ենթադրվում է, որ փոխակերպված APAF-1-ը ձեռք է բերում ցիտոքրոմը կապելու ունակություն գ. Բացի այդ, APAF-1 CARD տիրույթը հասանելի է procaspase-9-ին: Արդյունքում, փոխակերպված APAF-1 սպիտակուցի 7 ենթամիավորների օլիգոմերացումը տեղի է ունենում ցիտոքրոմի մասնակցությամբ: գև պրոկասպազ-9. Սա ձևավորում է ապոպտոսոմ, որն ակտիվացնում է կասպազ-9-ը: Հասուն կասպազ-9-ը կապում և ակտիվացնում է պրոկասպազ-3-ը՝ ձևավորելով էֆեկտոր կասպազ-3: Ֆլավոպրոտեին AIF-ը, որն ազատվում է միտոքոնդրիաների միջմեմբրանային տարածությունից, ապոպտոզի էֆեկտոր է, որը գործում է կասպազներից անկախ:

2. Էֆեկտոր (այսինքն՝ տարասեռ էֆեկտորային ազդանշաններից մեկ ապոպտոզի ուղու ձևավորում և բարդ կենսաքիմիական ռեակցիաների կասկադի գործարկում):

Էֆեկտորային փուլում տարբեր մեկնարկային ուղիները վերածվում են մեկ (կամ ավելի) ընդհանուր ապոպտոտիկ ուղու: Որպես կանոն, ակտիվանում է էֆեկտոր սպիտակուցների և դրանք կարգավորող մոդուլատոր սպիտակուցների կասկադը։ Ապոպտոզի հիմնական էֆեկտորները կասպազներն են։ Ակտիվացման ընթացքում նրանք գործարկում են կասպազային կասկադը. սկզբնավորող և էֆեկտոր կասպազների միջև փոխազդեցության բարդ շղթաներ.

Բացի կասպազներից, կան ապոպտոզի այլ էֆեկտորներ։ Օրինակ, միտոքոնդրիալ միջմեմբրանային տարածությունից ազատված ֆլավոպրոտեին AIF-ը գործում է կասպազից անկախ ճանապարհով: Բջջի միջուկում հայտնվելով՝ AIF-ն առաջացնում է քրոմատինի խտացում և ակտիվացնում էնդոնուկլեազները, որոնք մասնակցում են ԴՆԹ-ի մասնատմանը: Փորձարարական տվյալների հիման վրա պարզվել է, որ AIF-ի առկայության դեպքում առաջացող ապոպտոզը չի կանխվում կասպազի ինհիբիտորի կողմից: Calpains-ը, ցիտոզոլային Ca 2+-ակտիվացված ցիստեին պրոթեզերոնի ընտանիքի անդամները, նույնպես համարվում են ապոպտոզի էֆեկտորներ: Նրանց դերը ապոպտոզի մեջ դեռ վատ է բնութագրվում:

3. Դեգրադացիա (կատարման կամ ոչնչացման փուլ):

Պայմանականորեն, մահացող բջջի դեգրադացիան կարելի է բաժանել երեք հաջորդական փուլերի՝ ազատում, պղպջակ: Եվխտացում Բջիջների մեծ մասի դեգրադացիան սկսվում է արտաբջջային մատրիցային կցորդների ազատումից և կիզակետային կպչունության վերակազմակերպմամբ: Մեռնող բջջի ներսում ցիտոկմախքի միկրոխողովակները ապապոլիմերացվում են: Ներբջջային ակտինի միկրոթելերը վերակազմավորվում են թաղանթով կապված ծայրամասային (կեղևային) օղակաձև կապոցների: Արդյունքում բջիջը ձեռք է բերում կլորացված ձև։ Արձակումից հետո բշտիկների փուլը բնութագրվում է ծայրամասային ակտինի օղակների կծկմամբ: Կծկումների արդյունքում բջջային թաղանթն առաջանում է այտուցներ, և բջիջը կարծես «եռում է»։ Պղպջակների գործընթացը կախված է էներգիայից և պահանջում է մեծ քանակությամբ ATP: Սովորական պայմաններում փչելու փուլն ավարտվում է մոտ մեկ ժամից: Արդյունքում բջիջը տրոհվում է փոքր ապոպտոտիկ մարմինների կամ ամբողջությամբ խտանում՝ դառնալով կլորացված և փոքրանալով չափերով։

p53 սպիտակուցի դերը

Նորմալ բջիջներում p53 սպիտակուցը սովորաբար գտնվում է ոչ ակտիվ, լատենտ վիճակում: p53-ի ակտիվացումը տեղի է ունենում ի պատասխան ուլտրամանուշակագույն կամ գամմա ճառագայթման, օնկոգենների գերարտահայտման, վիրուսային վարակի, օքսիդատիվ սթրեսի, հիպո- և հիպերթերմիային և այլն ԴՆԹ-ի վնասվածքի: գեներ, որոնք ակտիվացնում են ապոպտոզը ԴՆԹ-ի անդառնալի վնասման կամ բջջային ցիկլի դիսկարգավորման դեպքում: Բացի այդ, կան ցուցումներ, որ p53-ը ներգրավված է ապոպտոզի առաջացման մեջ՝ խթանելով մահվան ընկալիչները, փոխազդելով ապոպտոզի խթանողի՝ Bax-ի հետ, ակտիվացնելով p53-ից կախված ապոպտոզի PUMA մոդուլատորը (p53 ապոպտոզի վերակարգավորվող մոդուլատոր), որն արգելափակում է Bcl-2-ի գործողություն: ԴՆԹ-ի վնասմանը ի պատասխան p53 մակարդակի բարձրացումը առաջացնում է ապոպտոզ, օրինակ՝ մաշկի բջիջներում, թիմոցիտներում և աղիքային էպիթելային բջիջներում: